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Aug 16, 2023

Zusammenhang zwischen vorgeburtlichen Kortikosteroiden und dem Risiko einer schweren Infektion bei Kindern: landesweite Kohortenstudie

Vorgeburtliche Kortikosteroide und längerfristige Ergebnisse Die Anteile termingerechter oder später Frühgeburten nach Exposition gegenüber frühen vorgeburtlichen Kortikosteroiden und Ergebnisse. Ziel: Untersuchung der

Vorgeburtliche Kortikosteroide und längerfristige Ergebnisse

Die Anteile termingerechter oder später Frühgeburten nach Exposition gegenüber frühen vorgeburtlichen Kortikosteroiden und deren Ergebnisse

ZielsetzungEs sollten die Zusammenhänge zwischen der Exposition gegenüber vorgeburtlichen Kortikosteroiden und schweren Infektionen bei Kindern während der ersten drei, sechs und zwölf Lebensmonate untersucht werden.

DesignBundesweite Kohortenstudie.

EinstellungNational Health Insurance Research Database, Birth Reporting Database und Maternal and Child Health Database, 1. Januar 2008 bis 31. Dezember 2019, zur Identifizierung aller schwangeren Personen und ihrer Nachkommen in Taiwan.

Teilnehmer 1.960.545 Paare schwangerer Individuen und deren Nachkommen. 45.232 Kinder waren pränatalen Kortikosteroiden ausgesetzt und 1.915.313 nicht.

Hauptzielparameter Die Inzidenzraten für insgesamt schwere Infektionen, Sepsis, Lungenentzündung, akute Gastroenteritis, Pyelonephritis, Meningitis oder Enzephalitis, Cellulitis oder Weichteilinfektionen, septische Arthritis oder Osteomyelitis und Endokarditis während der ersten drei, sechs und zwölf Lebensmonate bei exponierten Kindern wurden geschätzt im Vergleich zu denen, die vor der Geburt keinen Kortikosteroiden ausgesetzt waren. Cox-Proportional-Hazards-Modelle wurden durchgeführt, um angepasste Hazard-Verhältnisse mit 95 %-Konfidenzintervallen für jedes Studienergebnis zu quantifizieren.

Ergebnisse Die Studienkohorte bestand aus 1.960.545 Einlingskindern: 45.232 Kinder erhielten eine Behandlung mit vorgeburtlichen Kortikosteroiden und 1.915.313 Kinder erhielten keine vorgeburtlichen Kortikosteroide. Die angepassten Hazard Ratios für insgesamt schwere Infektionen, Sepsis, Lungenentzündung und akute Gastroenteritis waren bei Kindern, die vorgeburtlichen Kortikosteroiden ausgesetzt waren, signifikant höher als bei Kindern, die in den ersten sechs Lebensmonaten nicht vorgeburtlichen Kortikosteroiden ausgesetzt waren (bereinigte Hazard Ratio 1,32, 95 %-Konfidenzintervall 1,18). 1,47, P < 0,001, für insgesamt schwere Infektion; 1,74, 1,16 bis 2,61, P = 0,01, für Sepsis; 1,39, 1,17 bis 1,65, P < 0,001, für Lungenentzündung; und 1,35, 1,10 bis 1,65, P < 0,001, für Akute Gastroenteritis). Ebenso waren die angepassten Gefährdungsquoten für schwere Gesamtinfektionen (P < 0,001), Sepsis (P = 0,02), Lungenentzündung (P < 0,001) und akute Gastroenteritis (P < 0,001) von der Geburt bis zum 12. Lebensmonat signifikant höher. In der Geschwisterkohorte waren die Ergebnisse vergleichbar mit denen der gesamten Kohorte, mit einem signifikant erhöhten Sepsisrisiko in den ersten sechs (P = 0,01) und 12 (P = 0,04) Lebensmonaten.

Schlussfolgerungen Diese landesweite Kohortenstudie ergab, dass Kinder, die vor der Geburt nur einmal Kortikosteroide erhielten, in den ersten 12 Lebensmonaten ein deutlich höheres Risiko für schwere Infektionen hatten. Diese Ergebnisse legen nahe, dass vor Beginn der Behandlung die langfristigen Risiken seltener, aber schwerwiegender Infektionen im Zusammenhang mit vorgeburtlichen Kortikosteroiden sorgfältig gegen den Nutzen in der perinatalen Phase abgewogen werden sollten.

Eine Kur mit vorgeburtlichen Kortikosteroiden gilt als Standardbehandlung für schwangere Frauen zwischen der 24. und 34. Schwangerschaftswoche, bei denen das Risiko einer Frühgeburt besteht, um das Atemnotsyndrom des Neugeborenen zu verhindern.12345 Mit der zunehmenden Verwendung von vorgeburtlichen Kortikosteroiden bei Schwangerschaften, bei denen das Risiko einer Frühgeburt besteht, ist dies real Es sind weltweite Studien zur langfristigen Sicherheit dieser Behandlung über die Neugeborenenperiode hinaus erforderlich.6

Synthetische Kortikosteroide wie Betamethason und Dexamethason passieren die Plazenta leicht, wenn sie während der Schwangerschaft verabreicht werden, und setzen den Fötus supraphysiologischen Kortikosteroidspiegeln aus.78 Obwohl die Lunge das primäre Ziel vorgeburtlicher Kortikosteroide ist, können auch andere Organsysteme wie das neurologische und Auch das Immunsystem könnte betroffen sein. Jüngste Beobachtungskohortenstudien deuten darauf hin, dass die Exposition gegenüber vorgeburtlichen Kortikosteroiden mit langfristigen neurologischen Entwicklungsschäden bei Kindern verbunden sein könnte.910 Eine weitere Sorge ist das potenzielle Risiko seltener, aber schwerwiegender Infektionen bei Kindern, die vorgeburtlichen Kortikosteroiden ausgesetzt sind.111213 Jüngste landesweite Studien in den USA und Taiwan haben dies getan berichteten über ein erhöhtes Risiko schwerer Infektionen wie Sepsis und Lungenentzündung nach kurzen oralen Kortikosteroid-Behandlungen in der Allgemeinbevölkerung.141516 In diesen Studien wurde jedoch nicht die generationsübergreifende Wirkung der Exposition gegenüber vorgeburtlichen Kortikosteroiden bei Säuglingen untersucht, die möglicherweise einem höheren Risiko ausgesetzt sind einer schweren Infektion.

Es bedarf eines besseren Verständnisses des Risikos einer schweren Infektion bei Kindern, die vor der Geburt Kortikosteroiden ausgesetzt sind, um die fetale Lungenreifung vor der Geburt zu beschleunigen. Das Fehlen ausreichend großer Stichprobengrößen stellt jedoch ein entscheidendes Hindernis für randomisierte kontrollierte Studien zur Untersuchung der Risiken seltener unerwünschter Ereignisse wie schwerer Infektionen dar.17 Obwohl Hinweise auf ein erhöhtes Risiko schwerer Infektionen wie Neugeborenensepsis und angeborene Lungenentzündung vorliegen, Nachdem in den letzten Jahren eine Exposition gegenüber vorgeburtlichen Kortikosteroiden aufgetreten ist,111213 fehlen strenge Daten, die sich auf die potenziellen Schäden vorgeburtlicher Kortikosteroide bei Kindern in großen bevölkerungsbezogenen Kohorten konzentrieren. In dieser landesweiten Kohortenstudie, die auf der gesamten National Health Insurance Research Database in Taiwan basiert, wollten wir den Zusammenhang zwischen vorgeburtlichen Kortikosteroiden und dem Risiko einer seltenen, aber wichtigen schweren Infektion bei Kindern in den ersten Lebensmonaten quantifizieren.

In dieser landesweiten Kohortenstudie haben wir Daten aus der National Health Insurance Research Database, der Birth Reporting Database und der Maternal and Child Health Database verwendet, um alle schwangeren Personen und ihre Nachkommen in Taiwan zwischen 2008 und 2019 zu identifizieren. Etwa 23 Millionen Patienten, was fast 99,9 % entspricht der taiwanesischen Bevölkerung sind durch das nationale Krankenversicherungsprogramm abgedeckt. Eine detaillierte Beschreibung der National Health Insurance Research Database wurde zuvor veröffentlicht und Diagnoseaufzeichnungen, Medikamentengebrauch und Nutzung von Gesundheitseinrichtungen wurden validiert.1819 In dieser Studie verwendeten wir anonymisierte Aufzeichnungen über medizinische Ansprüche und Verschreibungsdaten der National Datenbank für Krankenversicherungsforschung, Datenbank für Geburtsberichte und Datenbank für die Gesundheit von Mutter und Kind.

Wir identifizierten Paare von schwangeren Personen und ihren Nachkommen zwischen dem 1. Januar 2008 und dem 31. Dezember 2019. Ausschlusskriterien waren Schwangerschaften, die zu Mehrlingsgeburten führten, Schwangerschaften mit mehr als einer Behandlung mit vorgeburtlichen Kortikosteroiden und Schwangerschaften, die zu Nachkommen mit angeborenen Anomalien oder katastrophalen Erkrankungen führten. eAbbildung 1 skizziert die Identifikationskriterien für die Studienkohorte. Um eine geschwisterlich abgestimmte Kohorte zu erstellen, haben wir Familien mit nur einem Kind, das 2008–2019 geboren wurde, ausgeschlossen.

Informationen zur Exposition gegenüber vorgeburtlichen Kortikosteroiden (ja/nein) wurden den Verschreibungsunterlagen der National Health Insurance Research Database entnommen. Die in Taiwan am häufigsten verwendeten vorgeburtlichen Kortikosteroide sind Betamethason (zwei 12-mg-Dosen intramuskulär im Abstand von 24 Stunden) und Dexamethason (vier 6-mg-Dosen intramuskulär im Abstand von 12 Stunden), gemäß den Empfehlungen des American College of Obstetricians and Gynecologists.2 Nur ein Kurs Die von Geburtshelfern verschriebenen vorgeburtlichen Kortikosteroide wurden in die Analysen einbezogen.

Die für diese Studie interessanten Ergebnisse waren Krankenhauseinweisungen von Kindern in den ersten drei, sechs und zwölf Lebensmonaten aufgrund einer schweren Infektion, insbesondere Sepsis, Lungenentzündung, akuter Gastroenteritis, Pyelonephritis, Meningitis oder Enzephalitis, Zellulitis oder Weichteilinfektion, septisch Arthritis oder Osteomyelitis und Endokarditis. Wir verwendeten ICD-9-CM-Codes (Internationale Klassifikation von Krankheiten, neunte Revision, klinische Modifikation) vor 2015 und ICD-10-CM-Codes (10. Revision) nach 2015, um jede Art schwerer Infektion aus den primären stationären Diagnosen zu identifizieren (eTabelle 1). ).1617 Eine schwere Gesamtinfektion wurde als Krankenhauseinweisung wegen einer der schweren Infektionen (Sepsis, Lungenentzündung, akute Gastroenteritis, Pyelonephritis, Meningitis oder Enzephalitis, Zellulitis oder Weichteilinfektion, septische Arthritis oder Osteomyelitis oder Endokarditis) definiert. In diese Studie haben wir schwere Infektionen einbezogen, die nach der Entlassung aus dem Krankenhaus nach der Geburt auftraten. Episoden von Invaginationen wurden als negativer Kontrollendpunkt behandelt (eTabelle 1).

Wir haben eine Propensity-Score-Methode, die inverse Probability of Treatment Weighting (IPTW), angewendet, um die systematischen Unterschiede zu Studienbeginn zwischen Kindern, die vorgeburtlichen Kortikosteroiden ausgesetzt waren, und Kindern, die nicht vorgeburtlich Kortikosteroiden ausgesetzt waren, in der gesamten Kohorte und in der mit Geschwistern übereinstimmenden Kohorte zu berücksichtigen.2021 Der Propensity Score wurde geschätzt basierend auf der prognostizierten Wahrscheinlichkeit, dass jedes Kind vor der Geburt Kortikosteroiden ausgesetzt ist, abhängig von seinem persönlichen und klinischen Ausgangszustand. Für jedes Kind wurde die Exposition gegenüber vorgeburtlichen Kortikosteroiden während der Schwangerschaft (ja/nein) anhand potenzieller Störfaktoren in einem logistischen Regressionsmodell zurückgeführt. Mögliche Störfaktoren waren das Alter der Mutter bei der Entbindung, Parität, Art der Entbindung, vorzeitiger Blasensprung, Schwangerschaftsdiabetes, Schwangerschaftshypertonie, Infektionskrankheiten der Mutter vor und während der Schwangerschaft, psychische Störungen der Mutter zu irgendeinem Zeitpunkt, Asthma der Mutter, chronisch obstruktive Lungenerkrankung der Mutter, mütterliche immunologische Störungen (z. B. systemischer Lupus erythematodes und rheumatoide Arthritis), Drogenmissbrauch, sozioökonomischer Status, Gestationsalter des Kindes bei der Geburt, Geschlecht, Geburtsgewicht und Apgar-Score (maximal nach einer und fünf Minuten), Geburtsjahr, Anzahl der Geschwister, Anzahl der stationären Besuche und Anzahl der ambulanten Besuche. Der IPTW mit Propensity Score wurde in den nachfolgenden Analysen angepasst. Wir verwendeten ICD-9-CM-Codes vor 2015 und ICD-10-CM-Codes nach 2015, um die körperlichen und geistigen Zustände zu identifizieren, die in die Berechnungen des Neigungsscores einbezogen wurden (eTabelle 2).

Wir verwendeten die standardisierte mittlere Differenz, um die Unterschiede in den Merkmalen zu Studienbeginn zwischen Kindern, die vorgeburtlichen Kortikosteroiden ausgesetzt waren, und solchen, die nicht vor der Geburt behandelt wurden, zu bewerten. Eine standardisierte mittlere Differenz von <0,1 wurde als vernachlässigbarer Unterschied zwischen zwei Gruppen angesehen.22 Wir untersuchten die Wirkung vorgeburtlicher Kortikosteroide auf schwere Infektionen in drei Nachbeobachtungszeiträumen: den ersten drei, sechs und zwölf Lebensmonaten, mit Datum von Geburt als Indexdatum. Wir haben die Inzidenzraten pro 1000 Personenjahre für jede Art schwerer Infektion für Kinder berechnet, die vor der Geburt Kortikosteroiden ausgesetzt waren und nicht. Für die gesamte Studienkohorte von Kindern verwendeten wir Cox-Proportional-Hazards-Modelle mit IPTW, um die systematischen Basislinienunterschiede zu berücksichtigen, und den robusten Varianzschätzer zur Korrektur der intraindividuellen Abhängigkeit, um rohe Hazard-Verhältnisse mit 95 %-Konfidenzintervallen für jedes Studienergebnis zu quantifizieren.

Es wurden auch angepasste Modelle erstellt und angepasste Hazard Ratios mit einem Konfidenzintervall von 95 % angegeben. Die Liste der Kovariaten umfasste das mütterliche Alter bei der Entbindung, die Parität, die Art der Entbindung, vorzeitigen Blasensprung, Schwangerschaftsdiabetes, Schwangerschaftshypertonie, mütterliche Infektionskrankheiten vor und während der Schwangerschaft, mütterliche psychische Störungen zu jedem Zeitpunkt, mütterliches Asthma und mütterliche chronisch obstruktive Lungenerkrankung , mütterliche immunologische Störungen (z. B. systemischer Lupus erythematodes und rheumatoide Arthritis), Drogenmissbrauch, sozioökonomischer Status, Gestationsalter des Kindes bei der Geburt, Geschlecht, Geburtsgewicht und Apgar-Score (maximal nach einer und fünf Minuten), Geburtsjahr, Anzahl der Geschwister , Anzahl der stationären Besuche und Anzahl der ambulanten Besuche.

Kaplan-Meier-Diagramme wurden erstellt, um die kumulative Inzidenz schwerer Infektionen zwischen Kindern abzuschätzen, die in den ersten 12 Lebensmonaten vorgeburtlichen Kortikosteroiden ausgesetzt waren und nicht. Wir haben den Log-Rank-Test verwendet, um die Unterschiede zwischen den beiden Gruppen zu testen. Wir führten Sensitivitätsanalysen mit alternativen Definitionen einer schweren Infektion durch: zwei ambulante Besuche oder eine Krankenhauseinweisung mit der Primärdiagnose einer schweren Infektion; und ausgenommen Säuglinge von schwangeren Personen mit vorzeitigem Blasensprung, Schwangerschaftsdiabetes oder Schwangerschaftshypertonie. Untergruppenanalysen unter Verwendung von Cox-Proportional-Hazards-Modellen unter Berücksichtigung von IPTW und dem robusten Varianzschätzer wurden durchgeführt, um die potenziellen verwirrenden oder modifizierenden Auswirkungen zu untersuchen: Kinder, die zur vollen Entbindung geboren wurden, im Vergleich zu Frühgeborenen (d. h. Vollzeitgeborene, die vorgeburtlichen Kortikosteroiden ausgesetzt waren, im Vergleich zu Vollgeborenen). Reifgeborene, die nicht exponiert waren; und Frühgeborene, die vorgeburtlichen Kortikosteroiden ausgesetzt waren, im Vergleich zu Frühgeborenen, die nicht exponiert waren); Verwendung von vorgeburtlichen Kortikosteroiden im Gestationsalter <34 Wochen im Vergleich zu ≥34 Wochen; und zwei Arten von vorgeburtlichen Kortikosteroiden, Betamethason und Dexamethason. Um den Einfluss des Zeitpunkts der Exposition gegenüber vorgeburtlichen Kortikosteroiden weiter zu untersuchen, führten wir eine feinkörnige Analyse basierend auf den Kategorien von Alenius et al. durch (Gestationsalter ≤ 27 Wochen, 28–31 Wochen, 32–33 Wochen und ≥ 34 Wochen). .23

In der Geschwister-Matching-Kohorte verwendeten wir stratifizierte Cox-Proportional-Hazards-Modelle mit IPTW und einer separaten Gruppe für jede Familie, um nicht gemessene gemeinsame genetische und umweltbedingte Faktoren zwischen Geschwistern zu kontrollieren. Die Cox-Proportional-Hazards-Annahmen wurden untersucht, indem Kaplan-Meier-Kurven mit der Überlebensfunktion gegenüber der Nachbeobachtungszeit aufgetragen wurden und Produktterme zwischen den Prädiktoren und der Funktion der Überlebenszeit in die Modelle einbezogen wurden. Es wurden parallele Kaplan-Meier-Kurven gefunden (eAbbildungen 2-4); In den Modellen wurden keine wesentlichen Produktbedingungen beobachtet, was darauf hindeutet, dass die Annahmen erfüllt waren. Ein AP-Wert <0,05 wurde als signifikant angesehen. Alle Analysen wurden mit SAS Version 9.4 (SAS Institute, Cary, NC) durchgeführt.

Aufgrund des retrospektiven und anonymisierten Charakters der Daten sowie der Datenschutzbeschränkungen der National Health Insurance Research Database waren Patienten und Öffentlichkeit nicht an der Forschungsfrage, dem Studiendesign, der Interpretation der Ergebnisse oder dem Verfassen des Manuskripts beteiligt.

Die Studienkohorte umfasste 1.960.545 alleinstehende Kinder, die zwischen 2008 und 2019 geboren wurden; 45.232 Kinder waren pränatalen Kortikosteroiden ausgesetzt und 1.915.313 nicht. Von den 45.232 Kindern, die vorgeburtlich Kortikosteroiden ausgesetzt waren, wurden 18.148 (40,1 %) termingerecht und 27.084 (59,9 %) zu früh geboren. Tabelle 1 zeigt die Ausgangsmerkmale der schwangeren Personen und ihrer Nachkommen in der Studienkohorte. Nach der Anwendung von IPTW waren alle Ausgangsmerkmale zwischen den beiden Gruppen ähnlich (Tabelle 1). Die Rate des Antibiotika-Einsatzes, der nicht mit einer Krankenhauseinweisung verbunden war, betrug 13,7 % bzw. 12,1 % bei Kindern, die vor der Geburt Kortikosteroiden ausgesetzt waren, bzw. bei Kindern, die nicht vor der Geburt Kortikosteroiden ausgesetzt waren. Die Prävalenz des neonatalen Cushing-Syndroms betrug in beiden Gruppen 6,63×10−5 bzw. 6,16×10−5.

Ausgangsmerkmale der Studienkohorte

Wir untersuchten die Wirkung vorgeburtlicher Kortikosteroide auf schwere Infektionen in drei Nachbeobachtungszeiträumen: den ersten drei, sechs und zwölf Lebensmonaten. Abbildung 1 zeigt, dass die angepassten Risikoquoten für schwere Infektionen während der ersten sechs Lebensmonate bei Kindern, die vorgeburtlichen Kortikosteroiden ausgesetzt waren, signifikant höher waren als bei Kindern, die vorgeburtlichen Kortikosteroiden nicht ausgesetzt waren: angepasste Risikoquote 1,32, 95 %-Konfidenzintervall 1,18 bis 1,47, P< 0,001 für eine insgesamt schwere Infektion; 1,74, 1,16 bis 2,61, P = 0,01, für Sepsis; 1,39, 1,17 bis 1,65, P<0,001, für Lungenentzündung; und 1,35, 1,10 bis 1,65, P < 0,001, für akute Gastroenteritis. Die angepassten Hazard Ratios für insgesamt schwere Infektionen (P < 0,001), Sepsis (P = 0,02), Lungenentzündung (P < 0,001) und akute Gastroenteritis (P < 0,001) waren von der Geburt bis zum 12. Lebensmonat ebenfalls signifikant höher (Abb. 1). ). Wir fanden keinen Zusammenhang zwischen der Exposition gegenüber vorgeburtlichen Kortikosteroiden und dem Risiko einer Invagination, dem Endpunkt der Negativkontrolle (Abb. 1). Die kumulative Inzidenz schwerwiegender Infektionen insgesamt (P < 0,001), Sepsis (P < 0,001), Lungenentzündung (P < 0,001), akuter Gastroenteritis (P < 0,001) und Pyelonephritis (P = 0,03), getrennt, während der ersten 12 Monate Lebenszeit, war bei Kindern, die vorgeburtlichen Kortikosteroiden ausgesetzt waren, größer als bei Kindern, die keinem Kortikosteroid ausgesetzt waren (Abb. 2).

Zusammenhang zwischen vorgeburtlichen Kortikosteroiden und schweren Infektionen bei Kindern. Das Risikoverhältnis wurde aus angepassten Modellen ermittelt, die für die folgenden Kovariaten kontrolliert wurden: mütterliches Alter bei der Entbindung, Parität, Art der Entbindung, vorzeitiger Blasensprung, Schwangerschaftsdiabetes, Schwangerschaftshypertonie, mütterliche Infektionskrankheiten vor und während der Schwangerschaft, mütterliche psychische Störungen zu jedem Zeitpunkt, mütterlicherseits Asthma, chronisch obstruktive Lungenerkrankung der Mutter, immunologische Störungen der Mutter (z. B. systemischer Lupus erythematodes und rheumatoide Arthritis), Drogenmissbrauch, sozioökonomischer Status, Gestationsalter des Kindes bei der Geburt, Geschlecht, Geburtsgewicht und Apgar-Score (maximal nach einer und fünf Minuten) , Geburtsjahr, Anzahl der Geschwister, Anzahl stationärer Besuche und Anzahl ambulanter Besuche. CI=Konfidenzintervall; NA=nicht verfügbar

Vorgeburtliche Kortikosteroide und Wahrscheinlichkeit einer insgesamt schweren Infektion, Sepsis, Lungenentzündung, akuter Gastroenteritis und Pyelonephritis bei Kindern während der ersten 12 Lebensmonate

Sensitivitätsanalysen wurden durchgeführt, um die Auswirkung unterschiedlicher Definitionen der Studienergebnisse zu untersuchen: Säuglinge mit alternativen Definitionen einer schweren Infektion (z. B. zwei ambulante Besuche oder eine Krankenhauseinweisung mit der Primärdiagnose einer schweren Infektion); und ausgenommen Säuglinge von schwangeren Personen mit vorzeitigem Blasensprung, Schwangerschaftsdiabetes oder Schwangerschaftshypertonie. Wir stellten fest, dass die Ergebnisse der Sensitivitätsanalysen (eTabellen 3-4) mit den Hauptergebnissen vergleichbar waren.

In Subgruppenanalysen, gruppiert nach Gestationsalter (Vollzeit versus Frühgeburt), wurden ähnliche Ergebnisse bei Kindern, die zur Vollzeit geboren wurden, im Vergleich zur gesamten Kohorte gefunden (Tabelle 2). In der Frühgeborenengruppe fanden wir in den ersten 12 Lebensmonaten ein signifikant höheres Risikoverhältnis für insgesamt schwere Infektionen (p < 0,001), Lungenentzündung (p = 0,001) und akute Gastroenteritis (p = 0,001) (Tabelle 2).

Zusammenhang zwischen der Anwendung von vorgeburtlichen Kortikosteroiden und schweren Infektionen bei reifgeborenen Kindern im Vergleich zu Frühgeborenen

Wir führten auch Untergruppenanalysen durch, gruppiert nach Gestationsalter bei Exposition gegenüber vorgeburtlichen Kortikosteroiden und nach verschiedenen Kortikosteroiden. Ähnliche Risiken wurden bei Kindern festgestellt, die im Gestationsalter <34 Wochen im Vergleich zu ≥34 Wochen vorgeburtlichen Kortikosteroiden ausgesetzt waren (eTabelle 5). Die Ergebnisse der Feinanalyse waren mit den Hauptergebnissen vergleichbar (eTabelle 6). Ähnliche Ergebnisse fanden wir auch bei Betamethason-exponierten Personen im Vergleich zu Dexamethason-exponierten Personen (eTabelle 7).

In der Geschwisterkohorte waren 506.071 Familien enthalten, davon 24.791 nicht übereinstimmende und 605.146 übereinstimmende Geschwisterpaare. Abbildung 3 zeigt einen signifikanten Anstieg des Sepsisrisikos in den ersten sechs und zwölf Lebensmonaten (angepasste Hazard Ratio 2,00, 95 %-Konfidenzintervall 1,17 bis 3,42, P = 0,01 bzw. 1,65, 1,02 bis 2,69, P = 0,04). ), ähnlich den Ergebnissen in der gesamten Kohorte.

Zusammenhang zwischen vorgeburtlichen Kortikosteroiden und schwerer Infektion in einer Geschwister-Matching-Analyse. Das Risikoverhältnis wurde aus angepassten Modellen ermittelt, die für die folgenden Kovariaten kontrolliert wurden: Gestationsalter des Kindes bei der Geburt, Geschlecht, Geburtsgewicht und Apgar-Score (maximal nach einer und fünf Minuten) sowie Geburtsreihenfolgenummer. CI=Konfidenzintervall; NA=nicht verfügbar

In dieser großen landesweiten bevölkerungsbasierten Kohortenstudie, in der 45.232 Kinder vorgeburtlichen Kortikosteroiden ausgesetzt waren, stellten wir fest, dass Kinder nach einer Behandlung mit vorgeburtlichen Kortikosteroiden deutlich höhere kumulative Inzidenzraten und Risiken für schwere Infektionen insgesamt aufwiesen (Risikoquotienten zwischen 1,24 und 1,38). , P<0,001), Lungenentzündung (1,22-1,39, P=0,05 bis P<0,001) und akute Gastroenteritis (1,35-1,52, P=0,01 bis P<0,001) für die ersten drei, sechs und 12 Lebensmonate Kinder, die vor der Geburt keinen Kortikosteroiden ausgesetzt waren. Bei Sepsis (Risikoverhältnisse zwischen 1,44 und 1,74) waren die Ergebnisse für die ersten sechs (P = 0,01) und zwölf (P = 0,02) Lebensmonate signifikant. Assoziationen wurden auch in der Geschwister-Matching-Analyse gefunden, was darauf hindeutet, dass nicht gemessene familiäre Verwechslungen die beobachteten Assoziationen nicht erklärten und somit die Zuverlässigkeit unserer Hauptergebnisse stärkten. Unsere Untergruppenanalysen zeigten, dass das erhöhte Risiko einer schweren Infektion nach der Exposition gegenüber vorgeburtlichen Kortikosteroiden bei termingerecht geborenen Kindern offenbar ausgeprägter zu sein schien als bei Frühgeborenen. Daher lieferten die Ergebnisse unserer Studie reale Beweise, die die Zusammenhänge zwischen vorgeburtlichen Kortikosteroiden und schweren Infektionen bei Kindern auf der Grundlage von IPTW- und Geschwister-Matching-Analysen in einer ganzen Landesbevölkerung über einen Studienzeitraum von 12 Jahren zeigten.

Unsere Ergebnisse haben mehrere Implikationen. Erstens: Obwohl der unmittelbare Nutzen von vorgeburtlichen Kortikosteroiden zur Reduzierung der Neugeborenensterblichkeit und Atemwegserkrankungen bei Frühgeborenen gut belegt ist, bleibt das daraus resultierende latente Risiko einer schweren Infektion unbekannt und unbemerkt. Unsere Studie liefert reale Belege für das erhöhte Risiko seltener, aber schwerwiegender Infektionen, insbesondere insgesamt schwerwiegender Infektionen, Sepsis, Lungenentzündung und akuter Gastroenteritis, bei Kindern, die vorgeburtlichen Kortikosteroiden ausgesetzt waren, was darauf hindeutet, dass vorgeburtliche Kortikosteroide möglicherweise keine völlig ungefährliche Behandlung darstellen. Zweitens stimmen unsere Ergebnisse mit früheren Studien überein, die ein erhöhtes Risiko für Sepsis und angeborene Lungenentzündung bei Neugeborenen berichteten, die vorgeburtlichen Kortikosteroiden ausgesetzt waren.111213 Die früheren Studien untersuchten jedoch keine gemeinsamen Faktoren innerhalb von Familien und konzentrierten sich nur auf die unmittelbare postnatale Phase. Unsere Studie verdeutlicht den Zusammenhang zwischen vorgeburtlichen Kortikosteroiden und schweren Infektionen, einschließlich insgesamt schwerer Infektionen, Sepsis, Lungenentzündung und akuter Gastroenteritis, bei Kindern nach der Neugeborenenperiode. Unsere Ergebnisse legen daher nahe, dass Kinder, die vor der Geburt Kortikosteroiden ausgesetzt sind, sorgfältig auf schwerwiegende Infektionen überwacht werden sollten. Ärzte möchten möglicherweise die Vorteile von vorgeburtlichen Kortikosteroiden bei der Senkung der Rate des Atemnotsyndroms bei Neugeborenen (4,3 %) und der perinatalen und neonatalen Mortalität (2,3–2,6 %)24 gegen die Erhöhung der Rate schwerer schwerer Infektionen insgesamt während der ersten drei Monate (0,4 %) abwägen. ), sechs (0,9 %) und 12 (1,7 %) Lebensmonate, über die in dieser Studie berichtet wurde.

Drittens schien das erhöhte Risiko schwerer Infektionen im Zusammenhang mit der Exposition gegenüber vorgeburtlichen Kortikosteroiden bei reifgeborenen Kindern stärker ausgeprägt zu sein als bei Frühgeborenen. Diese Ergebnisse legen nahe, dass der Nutzen vorgeburtlicher Kortikosteroide zur Beschleunigung der fetalen Lungenreifung das potenzielle Risiko schwerer Infektionen im Zusammenhang mit vorgeburtlichen Kortikosteroiden bei Frühgeborenen überwiegt, obwohl sich das Nutzen-Risiko-Verhältnis bei termingerecht geborenen Kindern möglicherweise umkehrt. Im Einklang mit unseren Erkenntnissen berichteten aktuelle Studien und Metaanalysen aus der Praxis über ein deutlich höheres Risiko langfristiger negativer neurokognitiver oder psychologischer Folgen bei Kindern, die reif oder spät zu früh geboren wurden, jedoch nicht zu früh.91025 Obwohl die unmittelbaren Vorteile einer Schwangerschaft gut belegt sind Kortikosteroide bei Kindern, die vor der 34. Schwangerschaftswoche geboren wurden, könnten möglicherweise das langfristige Risiko unerwünschter Ereignisse überwiegen. Aktuelle Erkenntnisse deuten jedoch auf einen bescheidenen Nutzen dieser Behandlung bei Kindern hin, die spät zu früh oder voll ausgetragen geboren wurden.23456 Aufgrund der Schwierigkeit, Frühgeburten vorherzusagen, wird der Einsatz ausgeweitet Die Verabreichung von vorgeburtlichen Kortikosteroiden über die 34. Schwangerschaftswoche hinaus könnte zu einem erheblichen Anstieg der Zahl der Kinder führen, die vorgeburtlichen Kortikosteroiden ausgesetzt sind, wenn sie termingerecht geboren werden. Diese Spekulation wird in unserer Studie bestätigt, da etwa 40 % der Kinder, die vor der Geburt Kortikosteroiden ausgesetzt waren, termingerecht geboren wurden. Ärzte, die die Verschreibung von vorgeburtlichen Kortikosteroiden an schwangere Frauen nach der 34. Schwangerschaftswoche in Betracht ziehen, sollten sich der Risiken seltener, aber schwerwiegender Infektionen bei Kindern bewusst sein. Weitere Studien sind erforderlich, um die Langzeitwirkungen vorgeburtlicher Kortikosteroide über die Neugeborenenperiode hinaus zu untersuchen, insbesondere bei reifgeborenen Kindern.

Mehrere biologische Mechanismen könnten unsere Ergebnisse teilweise erklären. Kortikosteroide könnten die Differenzierung von Lungenepithel- und Mesenchymzellen beeinflussen und die Produktion von Surfactant induzieren,262728, könnten aber wahrscheinlich ein latentes Risiko einer schweren Infektion in den ersten Lebensmonaten darstellen. Frühere Studien haben berichtet, dass 11β-Hydroxysteroid-Dehydrogenase Typ 2 (11β-HSD2) angeborene Kortikosteroide in eine inaktive Form umwandelt und den Fötus vor hohen Mengen mütterlicher Kortikosteroide schützt.2930 Allerdings ist die Affinität von 11β-HSD2 zu synthetischen Kortikosteroiden, insbesondere Betamethason und Dexamethason ist niedrig. Diese synthetischen Kortikosteroide könnten die Plazentaschranke passieren2930 und das Risiko schwerer Infektionen bei Kindern erhöhen, die vorgeburtlichen Kortikosteroiden in der Gebärmutter ausgesetzt sind. Kortikosteroide sind als entzündungshemmende Mittel bekannt, die die Typ-1-T-Helfer-(Th1)/Th2-Reaktionen modulieren. Die Aktivierung der Th1/Th2-Regulation im Zusammenhang mit exogenen Kortikosteroiden in der Spätschwangerschaft könnte sich auf entzündliche Erkrankungen bei Kindern auswirken, insbesondere in den ersten Lebensmonaten. Weitere Untersuchungen zum besseren Verständnis der zugrunde liegenden biologischen Mechanismen unserer Ergebnisse sind erforderlich.

Zu den Hauptstärken dieser Studie gehören das robuste Design und die Verwendung einer landesweiten Datenbank mit 1.960.545 Mutter-Kind-Paaren über 12 Jahre, um die Zusammenhänge zwischen vorgeburtlichen Kortikosteroiden und dem Risiko einer klinisch bedeutsamen schweren Infektion bei Kindern in den ersten Lebensmonaten zu untersuchen . Das universelle Einzahler-Gesundheitssystem und die entsprechende Forschungsdatenbank in Taiwan ermöglichten es uns, alle Mutter-Kind-Paare und Verschreibungen für vorgeburtliche Kortikosteroide zu identifizieren und so mögliche Selektions- und Fehlklassifizierungsbias zu minimieren. Die große Stichprobengröße gewährleistete eine ausreichende statistische Aussagekraft für die Kohorten- und Geschwister-Matching-Analysen. Außerdem haben wir verschiedene Algorithmen durchgeführt, wie z. B. IPTW, Geschwister-Matching-Analysen und Sensitivitätsanalysen, um systematische Unterschiede zu Studienbeginn in Bezug auf Störeffekte, bekannte gemeinsame genetische und umweltbedingte Faktoren bzw. Robustheit der beobachteten Ergebnisse zu berücksichtigen.

Unsere Studie hatte einige Einschränkungen. Erstens stammten die Bevölkerungsdaten aus einem Land (Taiwan) und daher sind weitere Untersuchungen erforderlich, um die Ergebnisse auf andere Populationen zu verallgemeinern oder zu reproduzieren. Zweitens konnten wir Bildungsdaten und den Raucherstatus nicht in die angepassten Modelle einbeziehen, da diese Daten nicht in der National Health Insurance Research Database verfügbar sind. Da wir den sozioökonomischen Status (der mit der Bildung zusammenhängt) und die chronisch obstruktive Lungenerkrankung (die mit dem Rauchen zusammenhängt) in die Modelle einbezogen haben, hätte ihr potenzieller Störeffekt bis zu einem gewissen Grad kontrolliert werden können. Ungemessene Restverzerrungen könnten bestehen bleiben, obwohl wir intensive analytische Ansätze angewendet haben (z. B. IPTW, robuster Varianzschätzer und Geschwister-Matched-Analysen). Darüber hinaus haben wir die Unterschiede zwischen den beiden Gruppen dennoch verzerrt, obwohl wir mithilfe von IPTW (einer Propensity-Score-Methode) Unterschiede in vorzeitigem Blasensprung, Schwangerschaftsdiabetes und Schwangerschaftshypertonie zwischen schwangeren Personen, die vor der Geburt Kortikosteroide erhielten und nicht erhielten, kontrollierten unsere Ergebnisse. Dennoch waren die Ergebnisse ähnlich, wenn schwangere Personen mit vorzeitigem Blasensprung, Schwangerschaftsdiabetes oder Schwangerschaftshypertonie von der Analyse ausgeschlossen wurden. Drittens sind wie bei allen epidemiologischen Studien Kodierungsfehler möglich, Unterschiede im Kodierungsfehler zwischen den exponierten und nicht exponierten Gruppen sind jedoch unwahrscheinlich. Außerdem konnten wir nicht feststellen, ob schwere Infektionen durch bakterielle oder virale Infektionen verursacht wurden, da in der National Health Insurance Research Database keine Daten zu Labortests auf bakterielle oder virale Infektionen verfügbar sind.

Schließlich sollte eine Indikationsverwechslung in Betracht gezogen werden, da die Nachkommen schwangerer Personen, bei denen das Risiko einer Frühgeburt besteht, möglicherweise bereits ein erhöhtes Risiko für schwere Infektionen haben. Ähnlich wie bei den Ergebnissen einer früheren Studie10 schien das erhöhte Risiko unerwünschter Folgen im Zusammenhang mit der Exposition gegenüber vorgeburtlichen Kortikosteroiden bei termingerecht geborenen Kindern ausgeprägter zu sein als bei Frühgeborenen, was darauf hindeutet, dass der Einfluss der Indikationsverwechslung begrenzt sein sollte. Darüber hinaus könnte die Unsicherheit dieser Schätzungen das in der Studie festgestellte Risiko einer schweren Infektion verringern, weshalb unsere Ergebnisse mit Vorsicht interpretiert werden sollten.

In dieser landesweiten bevölkerungsbasierten Kohortenstudie war eine Behandlung mit vorgeburtlichen Kortikosteroiden bei Kindern während der ersten 12 Monate signifikant mit einem 1,2- bis 1,7-fach erhöhten Risiko für schwere Infektionen verbunden, insbesondere für schwere Infektionen insgesamt, Sepsis, Lungenentzündung und akute Gastroenteritis Leben. Ärzte müssen sich des erhöhten Risikos seltener, aber schwerwiegender Infektionen bei Kindern bewusst sein, die vor der Geburt Kortikosteroiden ausgesetzt sind.

Zahlreiche Studien haben über den Nutzen vorgeburtlicher Kortikosteroide bei der Reduzierung der Neugeborenensterblichkeit und -morbidität berichtet

Daten zu den potenziellen Schäden vorgeburtlicher Kortikosteroide bei schweren Infektionen bei Kindern sind rar und es fehlen schlüssige Beweise auf der Grundlage großer bevölkerungsbezogener Kohorten

In dieser landesweiten bevölkerungsbasierten Kohortenstudie mit 1.960.545 in Taiwan geborenen Kindern war eine Behandlung mit vorgeburtlichen Kortikosteroiden signifikant mit einem 1,2- bis 1,7-fach erhöhten Gesamtrisiko für schwere Infektionen, Sepsis, Lungenentzündung und akute Gastroenteritis während der ersten 12 Monate verbunden des Lebens

Ein ähnliches Risiko einer schweren Infektion wurde in einer Kohorte mit gleichen Geschwistern beobachtet

Die potenziellen langfristigen Risiken einer seltenen, aber schweren Infektion im Zusammenhang mit vorgeburtlichen Kortikosteroiden müssen gegen ihren kurzfristigen Nutzen in der perinatalen Phase abgewogen werden

Das institutionelle Prüfungsgremium des National Health Research Institutes, Taiwan, genehmigte das Studienprotokoll (EC1091002-E) und verzichtete auf eine Einwilligung nach Aufklärung, da alle Daten verschlüsselt waren.

Auf die anonymisierten Teilnehmerdaten wurde vom Data Science Center des taiwanesischen Ministeriums für Gesundheit und Soziales aus der Ferne zugegriffen. Die anonymisierten Teilnehmerdaten werden vom taiwanesischen Ministerium für Gesundheit und Soziales verwaltet. Es liegen keine weiteren Daten vor.

Wir danken Mei-Leng Cheong für ihre kritischen Expertenmeinungen zum Manuskript. Diese Studie basierte teilweise auf Daten aus der National Health Insurance Research Database, die vom Bureau of National Health Insurance des Ministeriums für Gesundheit und Soziales, Taiwan, bereitgestellt wurde. Die in diesem Artikel enthaltenen Interpretationen und Schlussfolgerungen geben nicht die des Bureau of National Health Insurance oder des Ministeriums für Gesundheit und Soziales wieder. Wir danken den Mitarbeitern des Data Science Center des Ministeriums für Gesundheit und Soziales, Taiwan, für ihre Datenverwaltung und -pflege.

Mitwirkende: T-CY und H-JT hatten vollen Zugriff auf alle Daten der Studie und übernehmen die Verantwortung für die Integrität der Daten und die Genauigkeit der Datenanalyse. T-CY und H-JT konzipierten, gestalteten und überwachten die Studie und erhielten Fördermittel. S-MC, C-SW, Y-FT und H-JT führten die Datenanalyse durch. T-CY, S-MC, C-SW, K-HS, XH, H-YC, ACW und H-JT waren an der Dateninterpretation beteiligt. T-CY, K-HS und H-JT haben das Manuskript verfasst. Alle Autoren überprüften das Manuskript auf wichtige intellektuelle Inhalte, genehmigten das Manuskript und trafen die endgültige Entscheidung zur Einreichung. T-CY und H-JT sind die Bürgen. Der korrespondierende Autor bestätigt, dass alle aufgeführten Autoren die Autorenkriterien erfüllen und dass keine anderen, die diese Kriterien erfüllen, ausgelassen wurden.

Finanzierung: Diese Arbeit wurde durch Zuschüsse des National Health Research Institutes, Taiwan (Hauptforscher H-JT, PH-112-PP-08), des Ministeriums für Wissenschaft und Technologie von Taiwan (Hauptforscher H-JT, MOST 107-2314) unterstützt -B-400-031-MY3 und T-CY, MOST 109-2314-B-182-042-MY3), National Science and Technology Council of Taiwan (Hauptforscher H-JT, 111-2314-B-400-040 -MY3) und der Chang Gung Medical Foundation (Hauptforscher T-CY, CMPRG3M1381-3). Die Geldgeber spielten keine Rolle bei der Gestaltung der Studie, der Sammlung, Analyse und Interpretation von Daten, dem Verfassen des Manuskripts oder der Entscheidung, das Manuskript zur Veröffentlichung einzureichen. Die Autoren agierten unabhängig von den Geldgebern.

Konkurrierende Interessen: Alle Autoren haben das einheitliche Offenlegungsformular des ICMJE unter www.icmje.org/disclosure-of-interest/ ausgefüllt und erklären: Unterstützung durch die National Health Research Institutes, National Science and Technology Council of Taiwan (offizieller Name ist das Ministerium für Wissenschaft und Technologie Taiwans) und Chang Gung Medical Foundation; keine finanziellen Beziehungen zu Organisationen, die in den letzten drei Jahren ein Interesse an der eingereichten Arbeit haben könnten; keine anderen Beziehungen oder Aktivitäten, die den Anschein erwecken könnten, die eingereichte Arbeit beeinflusst zu haben.

Die Haupt- und Hauptautoren bestätigen, dass das Manuskript eine ehrliche, genaue und transparente Darstellung der berichteten Studie ist; dass keine wichtigen Aspekte der Studie ausgelassen wurden; und dass alle Abweichungen von der geplanten (und ggf. registrierten) Studie erläutert wurden.

Verbreitung an Teilnehmer und verwandte Patienten- und öffentliche Gemeinschaften: Nach der Veröffentlichung werden die Ergebnisse an politische Entscheidungsträger und das Ministerium für Gesundheit und Soziales in Taiwan weitergegeben und über Pressemitteilungen, Massenmedienkommunikation und soziale Netzwerke mit der Öffentlichkeit und Fachkräften des Gesundheitswesens geteilt Medienbeiträge und Präsentationen auf wissenschaftlichen Konferenzen.

Provenienz und Peer-Review: Nicht in Auftrag gegeben; extern begutachtet.

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