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Oct 06, 2023

Integration einer Mehrkomponenten-Intervention gegen Bluthochdruck in die primäre Gesundheitsversorgung in Singapur – eine Cluster-randomisierte kontrollierte Studie

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Von Experten begutachtet

Forschungsartikel

Rollen Konzeptualisierung, Datenkuration, Finanzierungseinwerbung, Untersuchung, Methodik, Projektverwaltung, Überwachung, Schreiben – Originalentwurf, Schreiben – Überprüfung und Bearbeitung

* E-Mail: [email protected]

Partnerschaftsprogramm für Gesundheitsdienste und Systemforschung, Duke-NUS Medical School, Singapur, Abteilung für Nierenmedizin, Singapore General Hospital, Singapur, Duke Global Health Institute, Durham, North Carolina, Vereinigte Staaten von Amerika

https://orcid.org/0000-0001-7454-8376

Rollenermittlung, Projektverwaltung, Supervision, Schreiben – Überprüfen und Bearbeiten

Zugehörigkeit zu SingHealth Polyclinics, Singapur

https://orcid.org/0000-0002-5946-1149

Rollen: Datenkuration, formale Analyse, Projektverwaltung, Überwachung, Visualisierung, Schreiben – Überprüfen und Bearbeiten

Partnerprogramm für Gesundheitsdienste und Systemforschung, Duke-NUS Medical School, Singapur

https://orcid.org/0000-0001-5436-4430

Rollen Formale Analyse, Untersuchung, Methodik, Schreiben – Überprüfung und Bearbeitung

Affiliation Center for Quantitative Medicine, Forschungsbüro, Duke-NUS Medical School, Singapur

https://orcid.org/0000-0003-4570-109X

Rollenrecherche, Schreiben – Überprüfen und Bearbeiten

Partnerprogramm für Gesundheitsdienste und Systemforschung, Duke-NUS Medical School, Singapur

https://orcid.org/0000-0001-6443-9686

Rollen: Untersuchung, Supervision, Schreiben – Überprüfung und Bearbeitung

Zugehörigkeit zu SingHealth Polyclinics, Singapur

† Verstorben.

Rollen: Untersuchung, Supervision, Schreiben – Überprüfung und Bearbeitung

Zugehörigkeit zu SingHealth Polyclinics, Singapur

Rollen: Untersuchung, Supervision, Schreiben – Überprüfung und Bearbeitung

Zugehörigkeit zu SingHealth Polyclinics, Singapur

https://orcid.org/0000-0003-0483-4427

Rollen: Untersuchung, Supervision, Schreiben – Überprüfung und Bearbeitung

Zugehörigkeit zu SingHealth Polyclinics, Singapur

https://orcid.org/0000-0001-6352-4133

Rollen Datenkuratierung, Projektverwaltung, Schreiben – Überprüfen und Bearbeiten

Zugehörigkeit zu SingHealth Polyclinics, Singapur

https://orcid.org/0000-0001-8232-7178

Rollen Datenkuration, Projektverwaltung

Zugehörigkeit zu SingHealth Polyclinics, Singapur

Rollenermittlung, Projektverwaltung, Supervision, Schreiben – Überprüfen und Bearbeiten

Zugehörigkeit zu National University Polyclinics, Singapur

Rollen: Datenkuration, Projektverwaltung, Überwachung, Schreiben – Überprüfen und Bearbeiten

Partnerprogramm für Gesundheitsdienste und Systemforschung, Duke-NUS Medical School, Singapur

Rollenvalidierung

Partnerprogramm für Gesundheitsdienste und Systemforschung, Duke-NUS Medical School, Singapur

Rollen Datenkuratierung, Projektverwaltung, Schreiben – Überprüfen und Bearbeiten

Zugehörigkeit zu SingHealth Polyclinics, Singapur

¶Mitglieder der SingHypertension Study Group sind in den Danksagungen und Abschnitt S1 im S1-Anhang aufgeführt.

Trotz der Verfügbarkeit klinischer Leitlinien für die Behandlung von Bluthochdruck bleibt die Blutdruckkontrolle selbst in Ländern mit hohem Einkommen suboptimal (<30 %). Diese Studie zielt darauf ab, die Wirksamkeit einer potenziell skalierbaren Mehrkomponentenintervention zu bewerten, die in das Primärversorgungssystem integriert ist, im Vergleich zur üblichen Versorgung zur Blutdruckkontrolle.

In acht staatlichen Kliniken in Singapur wurde eine Cluster-randomisierte kontrollierte Studie durchgeführt. An der Studie nahmen 916 Patienten im Alter von ≥ 40 Jahren mit unkontrollierter Hypertonie teil (systolischer Blutdruck (SBP) ≥ 140 mmHg oder diastolischer Blutdruck (DBP) ≥ 90 mmHg).

Die Mehrkomponentenintervention bestand aus einer ärztlichen Schulung zur risikobasierten Behandlung von Bluthochdruck, subventionierten Losartan-HCTZ-Einzelpillen-Kombinationsmedikamenten (SPC), einer Schulung des Pflegepersonals zu Motivationsgesprächen (MCs) und telefonischen Nachuntersuchungen. Die übliche Pflege (Kontrollen) umfasst die Routinepflege in den Kliniken, keine MC- oder telefonischen Nachuntersuchungen und keine Subventionen für SPCs. Der primäre Endpunkt war der mittlere SBP 24 Monate nach Studienbeginn. Vier Kliniken (447 Patienten) wurden randomisiert der Intervention und vier (469) der Regelversorgung zugeteilt. Die Patientenrekrutierung begann im Januar 2017 und die Nachbeobachtung erfolgte von Dezember 2018 bis September 2020. Bei der Analyse wurden Intention-to-Treat-Prinzipien verwendet. Der primäre Endpunkt war SBP nach 24 Monaten. Der Blutdruck zu Studienbeginn, nach 12 und 24 Monaten wurde auf Patientenebene in einer wahrscheinlichkeitsbasierten, linearen gemischten Modellanalyse mit wiederholten Messungen mit Behandlungsgruppe, Nachuntersuchung, Behandlungsgruppe × Nachuntersuchungsinteraktion als feste Effekte und Zufallscluster (Klinik) modelliert ) Auswirkungen.

Insgesamt 766 (83,6 %) Patienten schlossen die 2-Jahres-Nachbeobachtung ab. Insgesamt gingen 63 (14,1 %) bzw. 87 (18,6 %) Patienten in der Interventions- bzw. Regelversorgung für die Nachbeobachtung verloren. Nach 24 Monaten war der angepasste mittlere SBP in der Interventionsgruppe im Vergleich zur üblichen Behandlung signifikant niedriger (–3,3 mmHg; 95 %-KI: –6,34, –0,32; p = 0,03). Die Intervention führte zu einer höheren Blutdruckkontrolle (Odds Ratio 1,51; 95 %-KI: 1,10, 2,09; p = 0,01) und zu einer geringeren Wahrscheinlichkeit eines hohen (>20 %) 10-Jahres-Scores für das kardiovaskuläre Risiko (OR 0,67; 95 %-KI: 0,47). 0,97; p = 0,03) und niedrigere mittlere Log-Albuminurie (–0,22; 95 %-KI: –0,41, –0,02; p = 0,03). Der mittlere DBP, die Sterblichkeitsraten und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, einschließlich Krankenhausaufenthalte, unterschieden sich nicht zwischen den Gruppen. Die Haupteinschränkung bestand darin, dass es im Versuch keine Maskierung gab.

Eine Mehrkomponenten-Intervention, bestehend aus Ärzten, die in risikobasierter Behandlung geschult sind, subventionierten SPC-Medikamenten, motivierenden Gesprächen mit der Krankenschwester und telefonischen Nachuntersuchungen, verbesserte die Blutdruckkontrolle und senkte das kardiovaskuläre Risiko. Die groß angelegte Implementierung einer Mehrkomponenten-Intervention wie der in unserer Studie dürfte die mit Bluthochdruck verbundene Morbidität und Mortalität weltweit senken.

Studienregistrierung: Clinicaltrials.gov NCT02972619.

Zitat: Jafar TH, Tan NC, Shirore RM, Allen JC, Finkelstein EA, Hwang SW, et al. (2022) Integration einer Mehrkomponentenintervention gegen Bluthochdruck in die primäre Gesundheitsversorgung in Singapur – eine Cluster-randomisierte kontrollierte Studie. PLoS Med 19(6): e1004026. https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004026

Wissenschaftlicher Herausgeber:David Peiris, The George Institute for Global Health, AUSTRALIEN

Erhalten:15. Februar 2022;Akzeptiert:20. Mai 2022;Veröffentlicht:13. Juni 2022

Urheberrechte ©: © 2022 Jafar et al. Dies ist ein Open-Access-Artikel, der unter den Bedingungen der Creative Commons Attribution License verbreitet wird, die die uneingeschränkte Nutzung, Verbreitung und Reproduktion in jedem Medium erlaubt, sofern der ursprüngliche Autor und die Quelle genannt werden.

Datenverfügbarkeit: Daten sind verfügbar, mit einigen Einschränkungen aufgrund der Ethikgenehmigung der Studie. Interessierte Personen können sich unter an den institutionellen Prüfungsausschuss von SingHealth wenden.

Finanzierung: Die Studie wurde durch den Senior Clinical Scientist Award des National Medical Research Council, Singapur (CSA-SI/0005/2015) (THJ) https://www.nmrc.gov.sg/grants finanziert. Der Geldgeber der Studie hatte keinen Einfluss auf das Studiendesign, die Datenerhebung, die Datenanalyse, die Entscheidung zur Veröffentlichung oder die Erstellung des Manuskripts.

Konkurrierende Interessen: Die Autoren haben erklärt, dass keine konkurrierenden Interessen bestehen. Die Autorin Agnes Koong konnte ihre Autorenbeiträge nicht bestätigen. In ihrem Namen hat der korrespondierende Autor nach bestem Wissen und Gewissen über ihre Beiträge berichtet.

Abkürzungen: ACEI, Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer; ACR, Albumin-Kreatinin-Verhältnis; ARB, Angiotensin-II-Rezeptorblocker; BMI, Body-Mass-Index; BP, Blutdruck; CKD, chronische Nierenerkrankung; COVID-19, Coronavirus-Krankheit 2019; CRC, Koordinator für klinische Forschung; Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Herz-Kreislauf-Erkrankungen; DBP, diastolischer Blutdruck; DDF, Nenner-Freiheitsgrade; eGFR, geschätzte glomeruläre Filtrationsrate; FBG, Nüchternblutzucker; FRS, Framingham-Risikoscore; ITT, Intention-to-Treat; LDL, Lipoprotein niedriger Dichte; MMRM, gemischtes Modell mit wiederholter Messung; MRC, Medizinischer Forschungsrat; RAAS, Renin-Angiotensin-Aldosteron-System; RCT, randomisierte kontrollierte Studie; SAE, schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis; SAP, statistischer Analyseplan; SBP, systolischer Blutdruck; SPC, Einzelpillenkombination; VAS, visuelle Analogskala

Hoher Blutdruck (BP) ist weltweit der führende Risikofaktor für die Sterblichkeit und ist für 19 % (10,8 Millionen) aller Todesfälle verantwortlich [1]. Trotz zahlreicher Leitlinien für die klinische Praxis zur Behandlung von Bluthochdruck bleibt die Umsetzung unzureichend, da die Blutdruckkontrolle selbst in Ländern mit hohem Einkommen bei weniger als 30 % liegt [2,3].

Weltweit wurden auf mehreren Ebenen mehrere Hindernisse für die Behandlung von Bluthochdruck festgestellt [4,5]. Zu den wesentlichen Herausforderungen auf Patientenebene gehören:Gesundheitsanalphabetismus über Bluthochdruck und damit verbundene Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVD), mangelnde Motivation für einen gesunden Lebensstil, schlechte Medikamenteneinhaltung, Besorgnis über Nebenwirkungen der Behandlung, komplexe Dosierungsschemata und hohe Kosten [6,7]. Zu den Problemen auf ärztlicher Ebene gehören die klinische Trägheit bei der Einleitung oder Intensivierung einer Behandlung, die Zurückhaltung bei der Verschreibung von blutdrucksenkenden Einzeltabletten-Kombinationsmedikamenten (SPC), die besser vertragen werden als Einzelmedikamente und die Therapietreue verbessern, sowie mangelnde Schulung in der Gesundheitskommunikation [8,9]. Die Hindernisse auf Gesundheitssystemebene sind unzureichende Finanzierung, mangelnde Leistungsstandards und Zeitbeschränkungen in vielbeschäftigten klinischen Praxen [6,7,10].

Eine Strategie zur Verbesserung des Bluthochdruckmanagements umfasst die Einführung von Mehrkomponenteninterventionen, um viele der oben genannten Hindernisse zu beseitigen, die jedoch im öffentlichen Sektor skalierbar sind [11]. Allerdings ist die überwiegende Mehrheit der Studien, die die Wirksamkeit von Mehrkomponenteninterventionen testen, von kurzer Dauer (6 Monate oder weniger) und befasst sich nicht mit den Barrieren auf allen Ebenen [11]. Die wenigen Studien mit längerfristiger Nachbeobachtung zeigten nicht, dass der Nutzen länger als ein Jahr anhielt [12,13].

Daher mangelt es an Informationen zu wirksamen, skalierbaren und potenziell nachhaltigen Primärversorgungsinterventionen zur Behandlung von Bluthochdruck in Ländern mit hohem Einkommen.

Unter Nutzung der Infrastruktur von Kliniken für Grundversorgung im öffentlichen Sektor führten wir über einen Zeitraum von zwei Jahren in Singapur eine pragmatische, Cluster-randomisierte kontrollierte Studie (RCT) durch, um die Wirksamkeit einer potenziell skalierbaren, mehrkomponentigen Intervention speziell zur Behandlung von Bluthochdruck zu bewerten.

Wir passten die Interventionsstrategie aus unserer Pilot-Machbarkeitsstudie an den Arbeitsablauf der Primärversorgungsklinik an und erhielten positives Feedback von Interessengruppen, einschließlich Gesundheitsdienstleistern und Patienten mit Bluthochdruck [14,15]. Die Intervention befasste sich mit mehreren der oben identifizierten Hindernisse und umfasste eine ärztliche Schulung zum risikobasierten Management, Motivationsgespräche mit Patienten durch ausgebildete Krankenschwestern, telefonische Nachuntersuchungen aller Patienten mit Bluthochdruck durch ausgebildete Krankenschwestern und Zuschüsse für blutdrucksenkende SPC-Medikamente.

Als Vergleichsobjekt diente die Regelversorgung in den Grundversorgungskliniken. Wir stellten die Hypothese auf, dass eine mehrkomponentige Intervention, die auf die bestehende Infrastruktur der Primärversorgung zugeschnitten ist, bei der Senkung des systolischen Blutdrucks (SBP) bei Erwachsenen mit unkontrolliertem Bluthochdruck wirksamer als die übliche Versorgung wäre.

Bei der Studie handelte es sich um eine pragmatische Cluster-RCT in 8 staatlichen Primärversorgungskliniken in Singapur, die gemäß dem Rahmenwerk des United Kingdom Medical Research Council (MRC) zur Durchführung komplexer Interventionsstudien durchgeführt wurde [16,17].

Da die Durchführung der Interventionen über das Primärversorgungssystem erfolgte, wurde ein Cluster-RCT-Design gewählt, um den „Spill-over“ der Intervention zu minimieren – Teilnehmer im üblichen Pflegearm erhielten alle Komponenten der Mehrkomponentenintervention.

Wir verwendeten computergenerierte Codes, um vier Kliniken nach dem Zufallsprinzip der Mehrkomponentenintervention und vier der Regelversorgung zuzuordnen. Nach der Randomisierung wurden 916 Personen mit unkontrolliertem Bluthochdruck aus diesen Kliniken rekrutiert. Die Patientenrekrutierung begann im Januar 2017 und endete im Mai 2018, und die Nachuntersuchung erfolgte von Dezember 2018 bis September 2020. In der Studie gab es keine Maskierung. Das Versuchsprotokoll (S1-Protokoll im S1-Anhang) und der statistische Analyseplan (SAP) (S1-Statistikanalyseplan im S1-Anhang) wurden bereits zuvor veröffentlicht [15,18].

Die Ethikprüfungsausschüsse des institutionellen Prüfungsausschusses von SingHealth und der National University of Singapore genehmigten die Studie. Die Einverständniserklärung wurde vor dem Screening von allen Teilnehmern unterzeichnet. Ein unabhängiger Ausschuss für Datensicherheit und Überwachung überprüfte die Durchführung der Studie. Geldgeber spielten keine Rolle bei der Gestaltung, Durchführung, Analyse, Interpretation oder Berichterstattung der Ergebnisse.

Kliniken des öffentlichen Sektors in Singapur bieten subventionierte Grundversorgungsdienste für eine multiethnische Patientenpopulation mit unterschiedlichem sozioökonomischem Hintergrund [19]. Diese Kliniken sind mit Ärzten und Krankenschwestern besetzt und verfügen über Apotheken und Labore vor Ort. Bei jedem Besuch werden die Patienten gegen eine geringe Zuzahlung einem Ärztepool oder -team zugeordnet. Patienten können sich auch für die Behandlung durch einen Hausarzt in der Poliklinik entscheiden, allerdings mit deutlich höheren (2- bis 3-fachen) Kosten. Jeder Anbieter betreut täglich etwa 50 bis 70 Patienten, wobei die durchschnittliche Behandlungszeit pro Patient etwa 7 bis 10 Minuten beträgt [20]. Medikamente gegen chronische Erkrankungen werden nur auf ärztliche Verschreibung abgegeben. Alle wichtigen Klassen blutdrucksenkender Medikamente (Thiazid-ähnliche Diuretika, Kalziumkanalblocker, Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systemblocker und Betablocker) sind in den Apotheken erhältlich und ihre generische Formulierung wird subventioniert. Es sind auch generische und Marken-SPC-Antihypertensiva erhältlich, die jedoch nicht im Rahmen der üblichen Pflege subventioniert werden.

Wir schlossen Patienten im Alter von ≥ 40 Jahren mit zuvor diagnostizierter Hypertonie (SBP ≥ 140 mmHg oder diastolischer Blutdruck (DBP) ≥ 90 mmHg) ein, basierend auf dem Mittelwert der letzten 2 von 3 Messungen, die in den letzten 12 Monaten mindestens zweimal eine eingeschlossene Klinik aufgesucht hatten und waren singapurische Staatsbürger oder ständige Einwohner.

Die Mehrkomponentenintervention ist im Protokollpapier [15] ausführlich beschrieben. Kurz gesagt umfasste es die folgenden Komponenten:

Die übliche Pflege bestand aus bestehenden Klinikdiensten mit routinemäßiger Pflege durch Ärzte und Krankenschwestern. Den Ärzten stand es frei, Medikamente ihrer Wahl zu verschreiben. Obwohl SPC-Medikamente (einschließlich Losartan-HCTZ zum Preis von 12 bis 15 S$ pro Monatsvorrat) in den Klinikapotheken erhältlich waren, gab es für Teilnehmer der Regelversorgung keinen studienbasierten Zuschuss. Allerdings erhielten alle Teilnehmer der Regelversorgung gemäß der klinischen Routine Zuschüsse für generische blutdrucksenkende Einzelwirkstoffe.

Ein vor Ort ausgebildeter klinischer Forschungskoordinator (CRC) in den teilnehmenden Kliniken wandte sich an potenziell geeignete Patienten mit einer früheren Diagnose von Bluthochdruck und lud sie zu einem Vorscreening ein. CRCs maßen den Blutdruck dreimal im Abstand von 3 Minuten zwischen den Messungen, wobei der Patient in sitzender Position mit ausgeruhtem Arm unter Verwendung eines für den Oberarm kalibrierten automatisierten Omron-Geräts (HEM-7130) saß. Bei Personen mit einem SBP von ≥ 140 mmHg oder einem DBP von ≥ 90 mmHg (Mittelwert der letzten 2 von 3 Blutdruckmessungen) wurde davon ausgegangen, dass sie einen unkontrollierten Blutdruck hatten. Somit wussten die Patienten bei der Einschreibung, welcher Gruppe ihre Praxis zugeordnet war. Für das weitere Screening wurde eine Einverständniserklärung speziell für die Intervention und die Teilnehmer der üblichen Pflege eingeholt. Patienten mit aktiver systemischer Erkrankung (Fieber, bekannte Lebererkrankung), klinisch instabiler Herzinsuffizienz, fortgeschrittener CKD (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) <40 ml/Minute/1,73 m2), Proteinurie ≥3 g/Tag, Krankenhausaufenthalt in den letzten 4 Monate, die als geistig nicht in der Lage galten, ihre Einwilligung nach Aufklärung zu geben, und schwangere Frauen wurden ausgeschlossen.

Diese Studie wird gemäß den Consolidated Standards of Reporting Trials (S1 CONSORT Checklist) gemeldet.

Der Basis-, 12- und 24-Monats-Fragebogen wurde allen in Frage kommenden Patienten ausgehändigt und es wurden Informationen zu Soziodemografie (nur Basislinie), Komorbiditäten, Ernährung, Lebensstil und Tabakkonsum, direkten und indirekten Gesundheitskosten und Lebensqualität gesammelt (EuroQol-5). Fragebogen zur Dimension-5-Stufe (EQ-5D-5L)).

Es wurden anthropometrische Messungen (Gewicht, Größe, Taillenumfang) durchgeführt. Im Rahmen des Bluthochdruck-Paneltests wurden Nüchternblutproben für Serumelektrolyte, Glukose und Lipide entnommen. Eine zufällige Urinprobe wurde für Albumin, Kreatinin und Natrium entnommen.

Alle Teilnehmer wurden in der Klinik von einem geschulten CRC untersucht, unabhängig von der Behandlung ein Jahr und zwei Jahre nach Studienbeginn.

Die standardisierte Messung des Blutdrucks wurde mit dem gleichen Verfahren wie bei der Grundlinie durchgeführt. CRCs führten während des zweijährigen Studienzeitraums außerdem alle vier Monate telefonische Nachuntersuchungen durch.

Es wurden Informationen zu unerwünschten Ereignissen (einschließlich Stürze, Hypotonie, Husten, Hyperkaliämie, Schmerzen des Bewegungsapparates, periphere Ödeme, koronare Herzkrankheit, Schlaganfall und Herzinsuffizienz) gemeldet. Krankenhausaufenthalte und Todesfälle wurden verfolgt (Einzelheiten finden Sie im Protokoll). Todesfälle aufgrund von Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz oder Schlaganfall (gemäß ICD-10-Codes) wurden als kardiovaskuläre Todesfälle kategorisiert. Nach 24 Monaten wurden Nüchternblut- und Zufallsurinproben entnommen. Den Patienten wurden die Fahrtkosten zur Klinik für ihren letzten Nachuntersuchungsbesuch erstattet.

Zur Verwendung in einer zukünftigen Kostenwirksamkeitsanalyse wurden die Kosten im Zusammenhang mit der Ausbildung und Zeit des Pflegepersonals, der Ausbildung der Ärzte, telefonischen Nachuntersuchungen und der SPC-Subvention erfasst.

Die Berichterstattung in dieser Veröffentlichung steht im Einklang mit der CONSORT-Erklärung.

Der primäre Endpunkt war der SBP, basierend auf dem Mittelwert der letzten zwei von drei Messungen bei der letzten Nachuntersuchung zwei Jahre nach Studienbeginn.

Zu den vorab festgelegten wichtigen blutdruckbezogenen sekundären Endpunkten gehörten der Prozentsatz der Teilnehmer mit Blutdruckkontrolle (SBP <140 mmHg und DBP <90 mmHg), DBD, Anzahl der blutdrucksenkenden Medikamente und ein hohes (>20 %) 10-Jahres-CVD-Risiko basierend auf FRS [21]. und Albuminurie, gemessen als Urin-Albumin-Kreatinin-Verhältnis (ACR) 2 Jahre nach Studienbeginn. Zu den weiteren sekundären Endpunkten, ebenfalls 2 Jahre nach Studienbeginn, gehörten verschiedene Schwellenwerte für die Blutdruckkontrolle, Lebensstilmessungen (körperliche Aktivität, Body-Mass-Index (BMI), Taillenumfang, Raucherstatus, Aufnahme von Obst und Gemüse, Natriumaufnahme über die Nahrung (Natriumausscheidung im Urin). )), klinische Messungen und Ergebnisse (Lipidspiegel, eGFR, Dosis blutdrucksenkender Medikamente) [25], integrierter 10-Jahres-CVD-Risikoscore (validiert für eine chinesische Bevölkerung) [26], Nüchternblutzucker (FBG), Neuerkrankung Diabetes und vom Teilnehmer gemeldeter Gesundheitszustand. Letzteres wurde anhand der mittleren Punktzahl auf der visuellen Analogskala (VAS) des EQ-5D-5L (Bereich 0 bis 100, wobei höhere Werte auf eine bessere Gesundheit hinweisen) und der mittleren Punktzahl auf dem EQ-5D-5L-Utility-Index gemessen berechnet unter Verwendung des indonesischen Wertesatzes (Bereich –0,865 bis 1, wobei höhere Werte auf eine bessere Gesundheit hinweisen) [27]. Darüber hinaus umfassten die Sicherheitsereignisse Mortalität, schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAE), SAEs von besonderem Interesse (kardiovaskulärer Tod, Krankenhausaufenthalt wegen Herz-Kreislauf-Erkrankungen aufgrund einer koronaren Herzkrankheit oder eines akuten Koronarsyndroms oder einer elektiven Revaskularisation oder eines Myokardinfarkts, Schlaganfall, Herzinsuffizienz, periphere Herzinsuffizienz). Gefäßerkrankungen und periphere Ödeme), unerwünschte Ereignisse (UE) und Krankenhausaufenthalte, die möglicherweise im Zusammenhang mit dem Eingriff stehen.

Eine A-priori-Stichprobengröße von n = 125 Patienten wurde in jeder der 8 Studienkliniken rekrutiert (4 Interventionen, 4 übliche Pflege), um bei der Nachuntersuchung nach zwei Jahren eine (Cohen-)Effektgröße von 0,28 zwischen der Intervention und der üblichen Pflege festzustellen mit 80 % Trennschärfe bei α = 0,05 unter Annahme einer klinikinternen Klassenkorrelation von 0,01, basierend auf Annahmen aus früheren Studien, einschließlich unserer eigenen [28,29].

Ein SAP wurde bereits zuvor veröffentlicht [18]. Die ursprüngliche Analyse für den primären Endpunkt der Studie war die Veränderung des SBP auf Patientenebene gegenüber dem Ausgangswert 24 Monate nach der Randomisierung. Bei der Veröffentlichung des SAP wurde die Analyse jedoch in einem Vergleich auf Klinikebene auf SBP nach 24 Monaten geändert. Damals wurde mit einem unerwartet höheren Potenzial für Patientenabbrüche gerechnet, da die Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19)-Pandemie zu Verzögerungen bei der Anwesenheit in der Klinik führte. Der SAP-Rezensent betonte, dass die Analyse der Veränderung gegenüber dem Ausgangswert ineffizient sein kann, zum unnötigen Ausschluss von Probanden mit fehlenden Daten führt und dass eine bessere Methode die Analyse eines multivariaten (wiederholten) Ergebnisses wäre, das das Ausgangsmaß der Reaktion einschließt [30, 31]. Aus diesem Grund haben wir uns dafür entschieden, eine Analyse des SBP mit wiederholten Messungen einschließlich des Basis-SBP als einen der Ergebnisvektoren im Modell zu verwenden [18]. Ungeachtet der Änderung wird die Analyse des ursprünglichen primären Ergebnisses der Änderung des SBP auf Patientenebene gegenüber dem Ausgangswert in einer Sensitivitätsanalyse berichtet.

Kurz gesagt, alle Analysen wurden auf der Grundlage des Intention-to-Treat-Prinzips (ITT) durchgeführt. Der Blutdruck zu Studienbeginn, 12 und 24 Monaten wurde auf Teilnehmerebene in einer wahrscheinlichkeitsbasierten MMRM-Analyse (Linear Mixed Model Repeated Measures) mit Cluster-Zufallseffekten für die Klinik modelliert, wobei von Teilnehmer- und Cluster-(Klinik-)Gauß-Fehlerverteilungen, Identitätsverknüpfungsfunktion, unter Verwendung der Satterthwaite-Approximation der Freiheitsgrade des Nenners (DDF). Behandlungsarm und Nachbeobachtungszeit sowie die Interaktion zwischen Behandlung und Nachbeobachtungszeit wurden als feste Effekte und zufällige Effekte für Cluster (Kliniken) und Teilnehmer modelliert. Alle anderen sekundären Ergebnisse wurden mit dem gleichen Modellierungsansatz analysiert, jedoch unter Einbeziehung allgemeiner Techniken, die für die Art des Ergebnisses geeignet sind, und unter Verwendung von Inter-Inner-DDF.

Sensitivitätsanalysen: (1) ITT für das Ergebnis einer Änderung des SBP gegenüber dem Ausgangswert und wichtige BP-bezogene Sekundärergebnisse nach 24 Monaten mit dem Ausgangs-Blutdruck (oder dem Ausgangsniveau des jeweiligen sekundären Ergebnisses) als Kovariate, durchgeführt auf Patientenebene unter Verwendung von „Zwischen-innerhalb“. DDF, pro ITT (2) pro Protokollanalyse des primären Ergebnisses unter Verwendung von MMRM. Teilnehmer, bei denen gemäß der Checkliste ein hohes CVD-Risiko bestand und die gemäß Protokoll keine Einzelpillenkombination (SPC) in der Mehrkomponentenintervention (n = 73) erhielten, wurden von dieser Analyse ausgeschlossen. (3) Primärer Endpunkt beschränkt auf Patienten, die die 24-monatige Nachbeobachtung abschließen, (4) ITT für primären Endpunkt unter Verwendung von MMRM mit Anpassung an klinisch wichtige Variablen zu Studienbeginn (einschließlich Alter, Geschlecht, Taillenumfang, Diabetes und 10-Jahres-FRS). CVD-Risiko-Score), (5) ITT nach mehreren Imputationen, bei dem fehlende Werte von 1- (15,0 %) und 2-Jahres- (16,4 %) SBP durch einen Prozess der multiplen Imputation ersetzt wurden (Einzelheiten in Abschnitt S6 im S1-Anhang) [32]. Nach der Imputation wurde jeder der 20 imputierten Datensätze mit einem MMRM-Modell analysiert, das dem Ansatz für den nicht imputierten Datensatz ähnelte. Die aus jedem Datensatz erhaltenen Parameterschätzungen wurden für Schlussfolgerungen und (6) primäre Ergebnisse mithilfe einer MMRM-Analyse zusammengefasst, die auf Teilnehmer beschränkt war, die vor dem 12. März 2020 (Beginn der COVID-19-Pandemie) nachuntersucht wurden. Einzelheiten zu Sensitivitätsanalysen finden Sie in den Hintergrundinformationen (Abschnitt S6 im Anhang S1).

Kosten: Die zusätzlichen Kosten der Interventionsbereitstellung wurden berechnet. Dazu gehörten die Kosten für Verwaltung und Aufsicht, die Ausbildung von Ärzten und Pflegekräften, die Durchführung von Motivationsgesprächen, Zuschüsse für blutdrucksenkende SPC-Medikamente, Kosten für andere blutdrucksenkende und lipidsenkende Medikamente sowie Kosten für zugehörige Labortests (Sicherheit). Einzelheiten finden Sie im Abschnitt S7 im Anhang S1.

Eine detaillierte inkrementelle Kostenwirksamkeitsanalyse aus lebenslanger Perspektive wird Gegenstand eines weiteren Artikels sein.

Von Januar 2017 bis Mai 2018 wurden insgesamt 3.836 Personen im Alter von ≥ 40 Jahren in den Kliniken vorab untersucht, und 916 (23,9 %) mit unkontrolliertem Bluthochdruck, die die Zulassungskriterien erfüllten, wurden aufgenommen (447 bzw. 469 Teilnehmer in Interventions- und Regelversorgung). (Abb. 1).

https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004026.g001

Die 24-monatige Nachbeobachtung endete im September 2020 mit einer Retention von 85,9 % bzw. 81,4 % im Interventions- bzw. Normalpflege-Arm (Abb. 1).

Das mittlere (SD) Alter der Studienteilnehmer betrug 64,5 (9,8) Jahre; 49,6 % waren Frauen; 73,5 % waren Chinesen, 13,3 % Malaien, 9,7 % Inder und 3,5 % andere Ethnien; 73,3 % waren übergewichtig oder fettleibig (asiatischer Grenzwert 23,5 kg/m2 oder mehr) [33]; 34,3 % hatten Diabetes; und 59,8 % hatten mindestens eine komorbide chronische Erkrankung (Diabetes, CNI, selbstberichtete Herzerkrankung oder Schlaganfall) (Tabelle 1 und Tabelle A von Abschnitt S8 im Anhang S1).

https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004026.t001

Alle Teilnehmer hatten zu Studienbeginn einen unkontrollierten Blutdruck. Der mittlere SBP (SD) und DBP (SD) betrug 149,3 (13,0) mmHg bzw. 88,3 (9,8) mmHg. Die Ausgangsmerkmale waren im Allgemeinen zwischen den Interventions- und den üblichen Pflegearmen ausgeglichen (Tabelle 1 und Tabelle A von Abschnitt S8 im S1-Anhang).

Die Intervention wies eine hohe Umsetzungstreue auf: 100 % der eingeladenen Ärzte in den Interventionskliniken wurden geschult und füllten die Checkliste für das Teilnehmermanagement aus; 99,6 % der Teilnehmer erhielten mindestens ein telefonisches Follow-up, und im Laufe von 2 Jahren wurden im Mittel (95 % KI) 7,2 (7,0, 7,4) Anrufe pro Teilnehmer zugestellt; 94,5 % der Hochrisikoteilnehmer erhielten eine motivierende Gesprächssitzung; 63,7 % erhielten die verschriebene SPC und 96,9 % der verschriebenen SPC erhielten die Subvention (Tabelle B von Abschnitt S8 im Anhang S1).

Kein Teilnehmer, der einer Klinik für Regelversorgung zugeordnet war, suchte im Verlauf der Studie eine Behandlung in einer Interventionsklinik auf und umgekehrt.

Nach 24 Monaten betrug der angepasste mittlere SBP (95 %-KI) im Interventions- und Normalversorgungsarm 135,4 (133,1, 137,7) mmHg bzw. 138,7 (136,4, 141,1) mmHg. Der primäre Endpunkt, der angepasste mittlere SBP (95 %-KI), war im Interventionsarm im Vergleich zur üblichen Behandlung signifikant um −3,33 (−6,34, −0,32) mmHg (p = 0,03) niedriger (Abb. 2A und Tabelle 2).

Panel A: Der mittlere SBP wurde mit einem verallgemeinerten linearen MMRM für SBP geschätzt, mit Cluster-Zufallseffekten für die Klinik und Zufallseffekten für die Teilnehmer. Die I-Balken zeigen 95 %-KIs an. *Der p-Wert für die Differenz im mittleren SBP zwischen zwei Behandlungsgruppen nach 24 Monaten betrug 0,03. Panel B: Die Anteile des kontrollierten Blutdrucks wurden auf 12 Monate und 24 Monate geschätzt, wobei ein verallgemeinertes lineares Mixed-Effects-Modell zur Blutdruckkontrolle (SBP <140 mmHg und DBP <90 mmHg) als wiederholte Messungen mit festem Effekt des Basis-SBP und Cluster-Zufallseffekten verwendet wurde für die Klinik und zufällige Effekte für die Teilnehmer. Die I-Balken zeigen 95 %-KIs an. †Der p-Wert für den Unterschied im Anteil des kontrollierten Blutdrucks zwischen zwei Behandlungsgruppen nach 24 Monaten betrug 0,01. BP, Blutdruck; CI, Konfidenzintervall; DBP, diastolischer Blutdruck; MMRM, gemischtes Modell mit wiederholter Messung; SBP, systolischer Blutdruck.

https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004026.g002

https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004026.t002

Nach 24 Monaten betrug der angepasste Rückgang des SBP (95 %-KI) –13,3 (–14,8, –11,8) in der Intervention und –10,7 (–12,1, –9,2) in der Regelversorgung. Der angepasste Rückgang (95 % KI) des SBP gegenüber dem Ausgangswert war bei der Intervention um −2,65 (−4,73, −0,57) mmHg (p = 0,01) größer als bei der üblichen Behandlung (Tabelle 3).

https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004026.t003

Die meisten der wichtigsten sekundären Endpunkte im Zusammenhang mit Blutdruck, Gefäßrisiko und der Einnahme von blutdrucksenkenden Medikamenten zeigten Verbesserungen, die mit dem primären Endpunkt übereinstimmten (Tabelle 2). Ein größerer Prozentsatz der Teilnehmer erreichte nach 24 Monaten im Interventionsarm (61,3 %) eine Blutdruckkontrolle im Vergleich zur üblichen Behandlung (51,2 %), mit einem damit verbundenen Odds Ratio (95 % KI) von 1,51 (1,10, 2,09) (p = 0,01) (Abb. 2B und Tabelle 2). Nach 24 Monaten war der Prozentsatz mit hohem (>20 %) 10-Jahres-CVD-Risiko basierend auf FRS im Interventionsarm niedriger, mit einem damit verbundenen Odds Ratio (95 %-KI) von 0,67 (0,47; 0,97) (p = 0,03) im Vergleich zum Normalfall Pflege. Die angepassten mittleren (95 %-KI) Log-Albuminurie-Werte waren bei Intervention im Vergleich zur üblichen Pflege um −0,22 (−0,41, −0,02) (log ACR) (p = 0,03) niedriger (Tabelle 2). Die Anzahl der verwendeten blutdrucksenkenden Medikamente war im Mittel (95 %-KI) pro Teilnehmer für die Intervention im Vergleich zur üblichen Behandlung höher (Tabelle 2) [25]. Der mittlere DBP unterschied sich jedoch nicht signifikant zwischen den Studienarmen (Tabelle 2).

Die Ergebnisse der Sensitivitätsanalyse für SBP und BP-bezogene wichtige sekundäre Endpunkte waren auch konsistent, wenn sie anhand der Änderung gegenüber dem Ausgangswert analysiert wurden (Tabelle 3). Bei allen ergänzenden Sensitivitätsanalysen wurden konsistente Ergebnisse erzielt: Per-Protokoll-Analyse, auf Teilnehmer beschränkte Analyse, die das 24-monatige Follow-up abschloss, Analyse nach Berücksichtigung klinisch wichtiger Ausgangsmerkmale, Analyse mehrerer Imputationen und Analyse vor der COVID-Sperre (Tabelle 3). ).

Sekundäre Ergebnisse im Zusammenhang mit Gesundheitsverhalten und Lebensqualität zeigten ebenfalls schrittweise Verbesserungen als Reaktion auf die Intervention (Tabelle C von Abschnitt S8 im Anhang S1). Der selbstberichtete allgemeine Gesundheitszustand war im Interventionsarm besser. Der mittlere Wert (95 %-KI) des EQ-5D-5L-VAS im Interventionsarm war um 6,28 (0,56; 11,99) Punkte höher als bei der Regelversorgung (p = 0,03). Die sekundären Endpunkte BMI, Taillenumfang, aktuelle Raucher, Cholesterin und geschätzte GFR unterschieden sich nicht signifikant zwischen den Studienarmen (p > 0,20 für alle) (Hintergrundinformationen, Tabelle C).

Der Anteil der Teilnehmer mit inzidenten SUEs unterschied sich zwischen den Studienarmen nicht signifikant. Die Gesamtmortalität unterschied sich zwischen den Interventionen nicht (0,5 %) im Vergleich zur üblichen Pflege (1,3 %) (p = 0,29). Weniger Teilnehmer berichteten über Verletzungen oder Stürze bei Eingriffen im Vergleich zur üblichen Versorgung (jeweils 0,5 gegenüber 2,8 %) (p = 0,01) (Tabelle D von Abschnitt S8 im Anhang zu S1).

Die Auswirkungen der Intervention auf den primären Endpunkt der SBP waren für alle vordefinierten Untergruppen konsistent, ohne Hinweise auf eine Effektheterogenität (Abb. 3).

aUntergruppen, die auf der Grundlage des Status der Teilnehmer zum Zeitpunkt des Basisinterviews definiert wurden. bNormalgewicht ist definiert als BMI <23,5 kg/m2 gemäß asiatischen Grenzwerten. cEin hoher Taillenumfang wurde als Taillenumfang von ≥90 cm bei Männern und ≥80 cm bei Frauen definiert. dDie körperliche Aktivität wurde anhand des IPAQ-Scores bewertet. The IPAQ Group, 2005. eDefiniert als SBP ≥160 mmHg und DBP ≥100 mmHg. fDefiniert anhand der für die Studie entwickelten standardisierten Ärztemanagement-Checkliste. Der Teilnehmer wird als hohes CVD-Risiko eingestuft, wenn eines der folgenden Kriterien erfüllt ist: hohes CVD-Risiko gemäß FRS angepasst für Singapur ≥20, Diabetes, ACR >34 mg/mmol, eGFR <60 ml/Minute/1,73 m2, vom Arzt diagnostiziertes Herz Krankheit und selbstberichteter Schlaganfall. gDiabetes ist definiert als vom Arzt diagnostiziert oder FBS >7 mmol/L oder glykiertes Hämoglobin (HbA1c) >6,5 %. hCKD ist definiert als eGFR <60 ml/Minute/1,73 m2 oder Urin-ACR ≥3 mg/mmol. ACR, Albumin-Kreatinin-Verhältnis; BMI, Body-Mass-Index; BP, Blutdruck; Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Herz-Kreislauf-Erkrankungen; DBP, diastolischer Blutdruck; eGFR, geschätzte glomeruläre Filtrationsrate; FBS, Nüchternblutzucker; FRS, Framingham-Risikoscore; IPAQ, Internationaler Fragebogen zur körperlichen Aktivität; SBP, systolischer Blutdruck.

https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004026.g003

Der klasseninterne Clusterkoeffizient betrug 0,009 für SBP und 0,02 für Änderung des SBP (Tabelle E von Abschnitt S8 im Anhang S1). Die Rohmittelwerte der primären und wichtigen sekundären Endpunkte stimmten mit den angepassten Mittelwerten überein. (Tabelle F von Abschnitt S8 im Anhang S1).

Die zusätzlichen Kosten für die Interventionsbereitstellung pro berechtigtem Teilnehmer betrugen 231 SGD $ (170 USD jährlich, Wechselkurs 1 SGD $ = 0,74 USD $, Stand Januar 2022) (Tabelle G von Abschnitt S8 im Anhang S1).

In dieser Cluster-randomisierten Studie an Erwachsenen mit unkontrolliertem Bluthochdruck, die Primärversorgungskliniken in Singapur aufsuchten, senkte eine Mehrkomponentenintervention, die eine risikobasierte Behandlung durch geschulte Ärzte, subventionierte SPC-Medikamente, Motivationsgespräche unter der Leitung einer Krankenschwester und telefonische Nachuntersuchungen umfasste, den SBP und den Bluthochdruck erheblich verbesserte Blutdruckkontrolle nach 24 Monaten im Vergleich zur üblichen Behandlung. Die Intervention erhöhte auch den Einsatz blutdrucksenkender Medikamente, senkte das kardiovaskuläre Risiko und die Albuminurie, verbesserte einige Aspekte der gesundheitsbezogenen Lebensqualität und es gab keine Sicherheitsbedenken. Die potenziell einfache Anpassung an das bestehende Primärversorgungssystem und die geringen Kosten (14 USD pro Teilnehmer und Monat) deuten auf eine schnelle Skalierbarkeit und Nachhaltigkeit der Intervention in Singapur und anderen Ländern mit ähnlicher Infrastruktur hin.

Die überwiegende Mehrheit der früheren Multikomponenten-Interventionsstudien, die eine blutdrucksenkende Wirksamkeit in Ländern mit hohem Einkommen zeigten, war von kurzer Dauer (Median 6 Monate) [11]. Eine Strategie der medikamentösen Therapie mit ACEI (Lisinopril) und Hydrochlorothiazid SPC erwies sich bei Erwachsenen in Kalifornien als wirksam [34]. Interventionsversuche in den Vereinigten Staaten, die telefonische Nachuntersuchungen umfassten, zeigten keine anhaltenden Interventionsvorteile über einen Zeitraum von 12 Monaten hinaus [12,13]. Diese Studien umfassten jedoch kein risikobasiertes Management mit SPC-Medikamenten oder damit verbundenen Subventionen. Studien, die länger als ein Jahr dauerten, stammten größtenteils aus Ländern mit niedrigem und mittlerem Einkommen (LMICs), deren Grundversorgungsinfrastruktur sich von Singapur und anderen Ländern mit hohem Einkommen unterscheidet [35,36].

Unsere Interventionsstrategie weicht in ihrer Zusammensetzung von früheren Studien ab und besteht aus einer Kombination aus risikobasiertem Management und subventionierten SPC-Medikamenten in Verbindung mit proaktiver Motivationsberatung, die über die routinemäßige Primärversorgungsinfrastruktur bereitgestellt wird.

Ein zusätzliches Merkmal unserer Studie war eine vorab festgelegte Bewertung des kardiovaskulären Risikos und der Albuminurie-Ergebnisse – beides robuste prognostische Indikatoren für Herz-Kreislauf-Erkrankungen [37]. Unsere Studie war nicht darauf ausgelegt, herauszufinden, wie viel vom Nutzen der Mehrkomponentenintervention auf jede einzelne Komponente zurückzuführen ist. Es ist wahrscheinlich, dass der in unserer Studie beobachtete Interventionsvorteil auf den Blutdruck ein Spiegelbild der positiven Interaktion zwischen seinen Komponenten ist, die die Hindernisse für die Behandlung von Bluthochdruck auf der Ebene von Patienten, Ärzten und Gesundheitssystemen beseitigt haben. Erstens verschreiben ausgebildete Ärzte im Interventionsbereich eher blutdrucksenkende Medikamente, intensivieren blutdrucksenkende Behandlungen und verschreiben SPC-Medikamente [38]. SPC-Medikamente werden besser vertragen als höhere Dosen einzelner Medikamente, was die Adhärenz verbessert [8,9]. Zweitens steigerten das motivierende Gespräch und die telefonischen Nachgespräche wahrscheinlich die Akzeptanz einer gesunden Lebensweise (möglicherweise körperlicher Aktivität) und der Einnahme von Medikamenten. Drittens diente die Subventionskomponente der Intervention wahrscheinlich als zusätzlicher Anreiz für den Einsatz von SPC-Medikamenten, indem sie die Zuzahlung der Patienten mit hohem Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen reduzierte [39].

Wir fanden heraus, dass der Blutdruck zwar in beiden Gruppen nach 12 und 24 Monaten sank, der Nutzen einer Intervention zur Senkung des Blutdrucks jedoch erst zu diesem Zeitpunkt sichtbar war. Die Langlebigkeit des Interventionsnutzens von 24 Monaten ist einzigartig für Länder mit hohem Einkommen. Diese Ergebnisse stehen im Einklang mit unserer früheren Arbeit in LMICs und spiegeln möglicherweise Synergien zwischen den Interventionskomponenten im Laufe der Zeit wider [35]. Beispielsweise wurden die Botschaften zur Einhaltung des Lebensstils und zu blutdrucksenkenden Medikamenten durch wiederholte telefonische Nachuntersuchungen durch ausgebildete Krankenschwestern verstärkt. Darüber hinaus wurden die Patienten, bei denen ein erhöhter Blutdruck festgestellt wurde, für den Klinikbesuch vorgemerkt, wenn geschulte Ärzte die blutdrucksenkenden Medikamente gemäß dem Studienalgorithmus steigerten, einschließlich blutdrucksenkender SPC-Medikamente für Hochrisikopatienten, die durch die Subvention einen Anreiz erhielten [29,40]. Die Kompetenzen von Krankenschwestern und Ärzten könnten sich im Laufe der Zeit durch die jährliche Umschulung verbessert haben.

Bluthochdruck stellt eine immense Herausforderung für die öffentliche Gesundheit dar und ist für über 50 % der Fälle von Herzerkrankungen, Schlaganfällen und Herzinsuffizienz verantwortlich [41]. Die Blutdruckkontrolle bleibt weltweit selbst in Ländern mit hohem Einkommen weiterhin suboptimal [1]. Unsere Erkenntnisse zu den Vorteilen einer mehrkomponentigen Intervention unter Nutzung der vorhandenen Gesundheitsinfrastruktur haben Auswirkungen auf die klinische Praxis und Politik weltweit. Derzeit laufen Gespräche mit den Gesundheitsämtern und Beratungsausschüssen zur Ausweitung der Intervention auf Kliniken für Grundversorgung in Singapur.

Unsere Intervention ist eine potenziell praktikable Option für viele asiatische Länder wie Japan, Korea, Taiwan und das städtische China mit ebenso hohen Risikopopulationen und einer durch Bluthochdruck bedingten CVD-Belastung, einer ähnlichen öffentlichen Gesundheitsinfrastruktur und einer breiten Verfügbarkeit generischer SPC-Antihypertensiva [42] . Wenn man über Asien hinausblickt, könnten die potenziellen Auswirkungen der Intervention in den USA, Kanada, Großbritannien und vielen europäischen Ländern noch bedeutender sein, wo jüngste Trends auf ein Plateau oder einen Anstieg der unkontrollierten Hypertonieraten hinweisen [43,2,44–46]. Unsere Intervention befasste sich auf mehreren Ebenen mit Hindernissen für die Behandlung von Bluthochdruck, war jedoch relativ unkompliziert. Darüber hinaus zeigte die Umsetzungstreue eine hervorragende Akzeptanz der Strategien (Patienten, Ärzte, Pflegepersonal und Klinik) und demonstrierte die erfolgreiche Nutzung der vorhandenen Gesundheitsinfrastruktur. Daher wäre es logistisch möglich, die Intervention schnell und mit Grenzkosten auszuweiten. Darüber hinaus sind die Personalquoten von Ärzten und Krankenschwestern im Verhältnis zur Bevölkerung (2,4 bzw. 6,2 pro 1.000 Einwohner) und das elektronische Patientenaktensystem im öffentlichen Sektor Singapurs mit Gesundheitssystemen in Ländern mit hohem und oberem mittlerem Einkommen vergleichbar (47). ]. Es sind generische Formulierungen blutdrucksenkender Medikamente, einschließlich SPC-Medikamente, erhältlich [10]. Verschiedene Formen von Gutscheinen, die als Anreiz für die Behandlung anderer Krankheiten eingesetzt wurden [48,49], könnten unseren Einsatz eines Zuschusses für die SPC ersetzen.

Wir schlagen vor, entsprechend modifizierte Formen einer Mehrkomponentenintervention wie unserer in anderen Umgebungen und ihre Auswirkungen auf direkte Messungen von Gefäßerkrankungen zu bewerten. Die Hauptstärken unserer Studie sind das Cluster-randomisierte Design, die mit hoher Genauigkeit durchgeführte Intervention unter Nutzung der vorhandenen öffentlichen Gesundheitsinfrastruktur, die die Kosten minimiert und die Nachhaltigkeit und Generalisierbarkeit verbessert, sowie eine zweijährige Nachbeobachtung. Konsistente Ergebnisse von ITT-, Protokoll- und Sensitivitätsanalysen sowohl auf Klinik- als auch auf Patientenebene für Blutdruck, CVD-Risiko und Albuminurie zeigen die Robustheit unserer Ergebnisse.

Unser Test hat Einschränkungen. Erstens war es, da es sich um eine pragmatische Studie handelte, nicht möglich, die klinischen Praxisteams auf die zufällige Gruppenzuordnung zu beschränken. Darüber hinaus wussten die Patienten bei der Einschreibung, welcher Gruppe ihre Praxis zugeordnet wurde. Das wichtigste Ergebnis (BP) wurde jedoch mithilfe eines automatisierten Geräts gemessen, wodurch das Risiko einer voreingenommenen Ergebnisbewertung minimiert wurde. Ebenso waren die Beurteilung mehrerer vaskulärer Risikofaktoren, darunter Nüchternglukose, Lipide und Albuminurie, objektive Maßnahmen, die direkt aus dem Labor und Medikationsdaten aus Apothekenunterlagen gewonnen wurden. Daher ist das Potenzial einer Verzerrung der Berichterstattung für die primären und wichtigen sekundären Endpunkte minimal. Zweitens gingen fast 16 % der Studienkohorte innerhalb von zwei Jahren für die Nachbeobachtung verloren. Angesichts der in den letzten drei Monaten der Nachbeobachtung auferlegten Einschränkungen durch die COVID-19-Pandemie wurde die Retention jedoch als sehr gut angesehen. Darüber hinaus lieferten eine auf Teilnehmer vor dem COVID-19-bedingten Lockdown beschränkte Sensitivitätsanalyse sowie eine mehrfache Imputation unter Berücksichtigung fehlender Werte konsistente Ergebnisse. Drittens war unsere Studie nicht ausreichend aussagekräftig, um den Interventionseffekt auf mehrere sekundäre Endpunkte, insbesondere DBP und Lebensstilmessungen, zu ermitteln. Mehrere groß angelegte epidemiologische Studien und systematische Überprüfungen von Studien haben jedoch gezeigt, dass SBP – unser primäres Ergebnis – ein viel stärkerer Prädiktor für die Morbidität und Mortalität von Herz-Kreislauf-Erkrankungen ist als DBP [50,51]. Darüber hinaus verbesserte die Intervention die Blutdruckkontrolle und berücksichtigte sowohl den SBP- als auch den DBP-Zielwert. Es ist auch möglich, dass Ärzte bei einigen Patienten bei der Titration der Therapie auf den DBP-Zielwert nicht aggressiv vorgingen, möglicherweise aufgrund von Bedenken hinsichtlich einer übermäßigen Senkung des DBP-Spiegels und eines paradoxen Anstiegs der Herz-Kreislauf-Erkrankungen [52]. Eine Akzeptanzstudie nach der Intervention ist geplant, um diese Faktoren zu untersuchen. Viertens reichte die Versuchsdauer nicht aus, um kardiovaskuläre Ereignisse zu beurteilen. Allerdings wurde selbst ein Rückgang des SBP um 2 mmHg mit einem Rückgang der Todesfälle aufgrund von Koronarerkrankungen und Schlaganfällen um 7 bis 10 % in Verbindung gebracht [51,53–55]. Darüber hinaus deutet die Verbesserung der sekundären Ergebnisse des kardiovaskulären Risikos und der Albuminurie – wenn auch unbereinigt um die Multiplizität – auf einen potenziellen nachgelagerten Nutzen der Strategie zur Reduzierung des Gefäßrisikos hin. Fünftens könnte der Nutzen der Intervention zur Albuminurie-Reduktion ein zufälliger Zusammenhang sein, bis weitere Studien zur Bestätigung vorliegen. Es ist jedoch bekannt, dass Blocker des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) wie Losartan zusätzlich zu ihrer blutdrucksenkenden Wirkung antiproteinurische Wirkungen haben, insbesondere wenn sie zusammen mit Diuretika angewendet werden [56,57]. RAAS-Blocker und Diuretika gehörten zu den SPC-Medikamenten, die bei Patienten in der Interventionsgruppe häufiger eingesetzt wurden. Sechstens bleibt das Vorhandensein einiger Elemente der Intervention in Kontrollkliniken oder eine Kontamination eine Möglichkeit mit den Auswirkungen einer abgeschwächten Interventionswirkung. Darüber hinaus kam es bei Teilnehmern der Regelversorgung auch zu einem Rückgang des Blutdrucks, was höchstwahrscheinlich auf eine Verhaltensänderung als Reaktion auf das Blutdruck-Screening durch die CRCs zurückzuführen war. Diese Faktoren würden dazu beitragen, dass der volle Nutzen der Intervention unterschätzt wird. Darüber hinaus könnte eine Regression auf den Mittelwert zu einer gewissen Senkung des Blutdrucks führen, obwohl dies gleichermaßen für beide Arme gelten würde [56,58]. Schließlich war die Anzahl der Cluster relativ gering, was die Möglichkeit eines Randomisierungsungleichgewichts zu Studienbeginn erhöht. Wir stellten jedoch keine statistisch oder klinisch bedeutsamen Unterschiede in den Ausgangsmerkmalen zwischen den randomisierten Gruppen fest. Darüber hinaus verwendeten wir einen zeitgemäßen analytischen Ansatz ohne Annahmen für den Ausgangswert [30,31]. Darüber hinaus lieferte die Sensitivitätsanalyse unter Berücksichtigung der Ausgangsmerkmale für den primären Endpunkt konsistente Ergebnisse. Daher glauben wir, dass unsere Ergebnisse robust sind.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass eine mehrkomponentige Intervention, einschließlich einer ärztlichen Schulung zu risikobasierten subventionierten SPC-Antihypertensiva-Medikamenten, motivierenden Gesprächen unter der Leitung von Pflegekräften und proaktiven telefonischen Nachuntersuchungen, über 24 Monate hinweg bei Patienten mit unkontrolliertem Bluthochdruck in Singapur zu einem reduzierten SBP und einer verbesserten Blutdruckkontrolle führte Kliniken für Grundversorgung. Angesichts der potenziell einfachen Anpassung und schnellen Skalierbarkeit in viele bestehende Gesundheitssysteme zu Grenzkosten würde die Umsetzung unserer Strategie einen Fortschritt in den vorrangigen globalen Bemühungen zur Reduzierung der durch Bluthochdruck bedingten Morbidität und Todesfälle darstellen.

https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004026.s001

(DOCX)

Abschnitt S1: Forschungsbeiträge. Abschnitt S2: Checkliste für die telefonische Nachverfolgung durch das Pflegepersonal. Abschnitt S3: Checkliste für das ärztliche Management. Abschnitt S4: Zusammenfassung des Interventionstrainings. Abschnitt S5: Algorithmus zur blutdrucksenkenden Behandlung. Abschnitt S6: Statistische Methoden zur Empfindlichkeit für den systolischen Blutdruck (BP). Abschnitt S7: Kostenschätzung für die Programmbereitstellung – Methoden, Annahmen und Datenquellen. Abschnitt S8: Tabellen A bis G. Abschnitt S9. Verweise.

https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1004026.s002

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Wir würdigen den Beitrag aller Forscher, Koordinatoren, Mitarbeiter und Leiter der SingHypertension-Studie an den jeweiligen Institutionen, einschließlich der SingHealth Polyclinics, der National University Polyclinics und der Duke-NUS Medical School, Singapur. Eine Liste der Prüfärzte, Koordinatoren und Mitarbeiter aller teilnehmenden Kliniken finden Sie in den Begleitinformationen.

Abschließend danken wir allen Teilnehmern der SingHypertension-Studie, da die Studie ohne ihre Mitarbeit nicht möglich gewesen wäre.

Ein unabhängiges Data Safety Monitoring Board (DSMB) traf sich sechsmal, um die Qualität und Sicherheit zu überprüfen.

Die Zusammenfassung der Studie wurde in der aktuellen Sitzung „Neueste Wissenschaft im Bereich Bluthochdruck“ auf dem Kongress der European Society of Cardiology vom 27. bis 29. August 2021 vorgestellt.

THJ hatte vollen Zugriff auf alle Daten der Studie und übernimmt die Verantwortung für die Integrität der Daten und die Genauigkeit der Datenanalyse.

Dr. Tan Ru San (Vorsitzender), National Heart Centre, Singapur; Professorin Doris Young, Melbourne Medical School, Australien; Professor Vathsala Anantharaman, National University Hospital, Singapur; und Dr. Edwin Chan Shih Yen, Singapore Clinical Research Institute, Singapur.

Bukit Merah, Bedok, Marine Parade, Outram, Pasir Ris, Queenstown, Seng Kang, Tampines Polikliniken.

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