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Aug 24, 2023

Immunogenität und Sicherheit des inaktivierten quadrivalenten Influenza-Impfstoffs im Vergleich zum trivalenten Impfstoff gegen Influenza-Infektionen: ein Überblick über systematische Übersichten

BMC Infectious Diseases Band 23, Artikelnummer: 563 (2023) Diesen Artikel zitieren Metrikdetails Eine Influenza-Infektion ist eine hochgradig vermeidbare übertragbare Viruserkrankung, die mit mildem Obermaterial einhergeht

BMC Infectious Diseases Band 23, Artikelnummer: 563 (2023) Diesen Artikel zitieren

Details zu den Metriken

Eine Influenza-Infektion ist eine gut vermeidbare, übertragbare Viruserkrankung, die mit leichten Symptomen der oberen Atemwege und schwerwiegenderen Erkrankungen wie einer tödlichen Lungenentzündung einhergeht. Studien haben gezeigt, dass ein Breitband-Influenza-Impfstoff die Krankheitslast durch Influenza in Ländern mit niedrigem und mittlerem Einkommen verringern könnte. In zahlreichen systematischen Übersichtsarbeiten wurde berichtet, dass quadrivalente Influenza-Impfstoffe im Vergleich zu trivalenten Impfstoffen als wirksamer gelten. Daher besteht Bedarf an einem Überblick, um die aktuellen Erkenntnisse zum Vergleich zwischen quadrivalenten und trivalenten inaktivierten Influenza-Impfstoffen zusammenzufassen. Ziel: Das Ziel bestand darin, die Erkenntnisse aus systematischen Übersichten zusammenzufassen, die die Immunogenität und Sicherheit des inaktivierten quadrivalenten Impfstoffs (QIV) gegen die Influenza im Vergleich zum trivalenten Impfstoff (TIV) in der Allgemeinbevölkerung untersuchten.

Wir haben Artikel bis Dezember 2022 durchsucht bei: Web of Science, EMBASE, MEDLINE, Cochrane Library und SCOPUS. Die Suchstrategie wurde nach dem PICO-Modell durchgeführt. Wir haben systematische Übersichten einbezogen, die die primären Ergebnisse der Immunogenität (Seroprotektionsrate und Serokonversionsrate) und unerwünschte Ereignisse anhand von Risikoverhältnissen verglichen. AMSTAR 2 und ROBIS wurden für Qualitätsbewertungen verwendet, und GRADE wurde für Bewertungen der Evidenzsicherheit verwendet.

Wir schlossen fünf systematische Überprüfungen mit insgesamt 47.740 Teilnehmern ein. Der quadrivalente inaktivierte Influenza-Impfstoff (QIV) zeigte im Vergleich zum trivalenten inaktivierten Influenza-Impfstoff (TIV) eine erhöhte Immunogenität im Zusammenhang mit der Nichtübereinstimmung der B-Linien. Während sich herausstellte, dass das Sicherheitsprofil von QIV mit dem von TIV vergleichbar ist, zeigte QIV eine höhere Inzidenz von ausgelösten lokalen Schmerzen bei Kindern und Jugendlichen sowie eine erhöhte Häufigkeit lokaler unerwünschter Ereignisse in der erwachsenen Bevölkerung.

Unsere Ergebnisse legen nahe, dass der QIV im Vergleich zum TIV in allen untersuchten Altersgruppen eine überlegene Immunogenitätsreaktion liefert, insbesondere wenn eine Abstammungsinkongruenz auftrat. Die Sicherheit von QIV wurde als mit der von TIV vergleichbar angesehen, es gab keine schwerwiegenden oder systemischen unerwünschten oder unerwünschten Ereignisse; Starke Schmerzen an der Injektionsstelle waren bei QIV stärker. Aufgrund des hohen Risikos einer Verzerrung im Auswahlprozess und der fehlenden Protokollregistrierung raten wir zur Vorsicht.

Peer-Review-Berichte

Es ist seit langem bekannt, dass es sich bei der Grippe um eine hochansteckende Viruserkrankung handelt, der wirksam vorgebeugt werden kann. Diese Krankheit ist hauptsächlich durch leichte Symptome der oberen Atemwege, Fieber, Kopfschmerzen und Muskelermüdung gekennzeichnet. Es ist jedoch wichtig zu beachten, dass eine Grippe auch zu schwerwiegenderen Komplikationen wie einer lebensbedrohlichen Lungenentzündung führen kann, insbesondere bei Kindern und älteren Menschen. Es ist bekannt, dass Influenza-Infektionen jährlich während saisonaler Epidemien auftreten. Aufgrund der erheblichen Variabilität des Influenzavirus kann es jedoch zeitweise zu sporadischen und unvorhersehbaren Pandemieausbrüchen kommen, deren Intervalle zwischen 10 und 50 Jahren liegen [1]. Derzeit zirkulieren vier Hauptlinien der menschlichen Influenza: A/H1N1, A/H3N2, B/Victoria und B/Yamagata. Während Influenza A und Influenza B ähnliche Symptome aufweisen, ist Influenza B in den USA für schätzungsweise 15 % aller durch Influenza verursachten Atemwegs- und Kreislauftodesfälle verantwortlich [2]. Influenza B betrifft Personen aller Altersgruppen, wobei die Inzidenz im Vergleich zu Influenza A bei Kindern und jungen Erwachsenen höher ist. Beispielsweise zeigte eine frühere Studie, dass der Anteil der durch Influenza B verursachten Erkrankungen bei Kindern im schulpflichtigen Alter (d. h. im Alter von 5 bis 17 Jahren) höher eingeschätzt wurde [3].

Influenza-Überwachungsstudien in verschiedenen Ländern [4,5,6,7] haben gezeigt, dass es während der Mismatch-Saisons zu einer höheren Anzahl von Influenza-B-Infektionen (B/Yamagata-like und B/Victoria-like) kommt als in Jahren ohne Mismatch . Dieser Anstieg der Fälle von Influenza-B-Infektionen während der Mismatch-Saisons kann zu schwereren Erkrankungen führen. Darüber hinaus wurde in einer früheren Studie berichtet, dass Influenza-B-Linien zwischen 2001 und 2013 in acht Saisons in einem tertiären Krankenhaus vorherrschten [4], obwohl B/Yamagata-ähnliche Stämme und B/Victoria-ähnliche Stämme innerhalb der Saisons konsistent variierten. Es gibt jedoch „gemischte“ Jahreszeiten, in denen sich beide B-Linien nicht unterschieden [4, 8], und die Diskrepanz zwischen der trivalenten Impflinie und der vorherrschenden Linie trat in etwa einem Drittel der Saisons auf [8]. Darüber hinaus wurde in einer kürzlich durchgeführten Studie berichtet, dass der Anteil der Influenza-B-Impfstoff-Fehlpaarungen in den Ländern der südlichen Hemisphäre etwa 54 % und in den nördlichen Ländern 43 % betrug [9]. Darüber hinaus haben Vergleiche zwischen der im trivalenten Influenza-Impfstoff (TIV) enthaltenen B-Linie und den zirkulierenden B-Linien gezeigt, dass mehr als 50 % der Influenza-B-Viren zu Linien gehörten, die nicht im saisonalen TIV enthalten waren [10]. Daher kann die unvorhersehbare Verbreitung von Influenza-B-Linien eine Belastung darstellen und das Risiko schwerer Erkrankungen während einer Impf-Mismatch-Saison erhöhen.

Der praktischste Weg, einer Grippe vorzubeugen, besteht darin, die immunologischen Reaktionen der Bevölkerung durch Impfungen zu verbessern [11]. Seit den 1980er Jahren wurde weltweit ein trivalenter Impfstoff (der sowohl A-Stämme als auch eine B-Linie umfasst) eingeführt [12]. Trotz sorgfältiger Auswahl des im trivalenten Impfstoff enthaltenen B-Stamms für jede saisonale Epidemie kommt es jedoch immer wieder zu einer Diskrepanz [8, 13], die die Wirksamkeit des Impfstoffs und damit die Präventionsstrategien der Gesundheitssysteme beeinträchtigen könnte.

Studien haben gezeigt, dass ein Breitband-Influenza-Impfstoff die Influenza-Belastung in Ländern mit niedrigem und mittlerem Einkommen verringern kann [14,15,16]. Mehrere systematische Übersichten haben berichtet, dass quadrivalente Influenza-Impfstoffe als wirksamer angesehen wurden als trivalente Impfstoffe, insbesondere während der Mismatch-Saison [17,18,19,20,21,22,23,24,25,26]. Während quadrivalente Influenza-Impfstoffe einen breiteren Schutz gegen Influenza-B-Erkrankungen bieten, gibt es immer noch erhebliche Debatten über die Vor- und Nachteile der Verwendung trivalenter gegenüber quadrivalenten Impfstoffen bei der Bekämpfung von Influenza und der Verhinderung von Influenza-Epidemien [11]. Darüber hinaus zeigte eine aktuelle Übersicht [15], dass der quadrivalente Influenza-Impfstoff im Vergleich zum trivalenten Impfstoff zwar tendenziell wirksamer und kostengünstiger ist, die Durchimpfungsrate und Ressourcenbeschränkungen sowie Länder mit niedrigem und mittlerem Einkommen jedoch die Ergebnisse von Impfprogrammen beeinflussen können . Daher besteht Bedarf an einem Überblick über systematische Übersichten, um die aktuellen Erkenntnisse zum Vergleich von quadrivalenten und trivalenten inaktivierten Grippeimpfstoffen zusammenzufassen.

Ziel dieser Studie ist es, eine Zusammenfassung der Erkenntnisse aus systematischen Übersichtsarbeiten zu liefern, die die Immunogenität und Sicherheit inaktivierter quadrivalenter Grippeimpfstoffe im Vergleich zu trivalenten Impfstoffen in der Allgemeinbevölkerung untersucht haben.

Um die Frage zu beantworten: „Ist der inaktivierte quadrivalente Grippeimpfstoff im Vergleich zum trivalenten Impfstoff immunogener und sicherer?“, haben wir einen Überblick über systematische Übersichten erstellt. Diese Übersicht wurde prospektiv in PROSPERO registriert (CRD: 42.022.309.321). Der Forschungsprozess folgte den Empfehlungen in Kapitel V – Übersichten über Rezensionen des Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions [27]. Für die Berichterstattung über diese Studie wurde die PRIOR-Erklärung (Preferred Reporting Items for Overviews of Reviews) verwendet [28].

Wir haben Zulassungskriterien für die Einbeziehung von Studien mithilfe des PICO-Modells festgelegt. Das PICO-Akronym und seine Details sind in Tabelle 1 aufgeführt.

Die Bewertungen wurden einbezogen, wenn sie die folgenden Kriterien erfüllten: (1) Untersuchte Influenza; (2) Angenommener inaktivierter Impfstoff, der intramuskulär verabreicht wird; (3) Eingeschlossene menschliche Teilnehmer; (4) Bestand ausschließlich aus systematischen Übersichten, die entweder randomisierte klinische Studien oder nicht randomisierte klinische Studien umfassten. Wir haben uns entschieden, inaktivierte Impfstoffe zu untersuchen, da dieser Impfstofftyp weltweit am häufigsten verwendet wird.

Die Ausschlusskriterien für diese Studie waren wie folgt: (1) Studien, in denen der vierwertige Impfstoff mit einem Placebo oder einem anderen als dem dreiwertigen Impfstoff verglichen wurde; (2) Studien mit immungeschwächten Teilnehmern.

Eine elektronische Suche wurde in den folgenden Datenbanken von ihrer Einführung bis Dezember 2022 durchgeführt: Web of Science (1945–2022), EMBASE (Excerpta Medica Database, 1947–2022), MEDLINE via PUBMED (National Library of Medicine, 1950–2022). , CINAHL (Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature, 1982–2022), LILACS (Latin American and Caribbean Health Science, 1982–2022), Cochrane Library (1988–2022) und SCOPUS (1996–2022).

Die Suchstrategie bestand darin, medizinische Schlagwörter nach dem PICO-Modell zu kombinieren. Die detaillierten Suchstrategien sind in der Anhangtabelle 1 ausführlich dargestellt. Ein erfahrener Bibliothekar validierte die elektronische Suchstrategie. Die Suche war nicht auf eine Sprache oder ein Erscheinungsdatum beschränkt. Wir haben auch die Referenzlisten der eingeschlossenen Rezensionen und die PROSPERO-Registerdatenbank untersucht, um potenzielle Studien zu identifizieren, die mit der Suchstrategie möglicherweise nicht gefunden wurden. Die Ergebnisse der Suchstrategie wurden auch innerhalb der Epistemonikos-Datenbank validiert [29].

Die Ergebnisse aus jeder Datenbank wurden in die COVIDENCE-Plattform [30] hochgeladen, um Duplikate zu kontrollieren und weitere Informationen zu extrahieren. Zwei unabhängige Gutachter (APR und LF) überprüften alle Titel und Abstracts auf Relevanz. Dieselben Gutachter untersuchten die Volltexte, um zu bestimmen, welche Studien einbezogen werden sollten. Bei Meinungsverschiedenheiten wurde ein dritter Gutachter hinzugezogen, um Unstimmigkeiten zu klären.

Nach dem Volltext-Screening wurde ein spezielles Formular verwendet, um die folgenden Informationen aus den eingeschlossenen Rezensionen zu extrahieren: Autoren/Jahr, Titel, Umfeld, Studientyp, Land, Schlüsselwörter, durchsuchte Datenbanken, Anzahl der eingeschlossenen Studien, Teilnehmer, Finanzierungsquelle, Intervention, Komparator, Ergebnisse, Qualitätsbewertung und Interessenkonflikterklärungen. Ein Gutachter (APR) extrahierte die beschreibenden Merkmale der Methoden, Stichproben, Interventionen und Ergebnisse, über die in jeder Studie berichtet wurde. Der zweite Gutachter (LF) extrahierte unabhängig voneinander dieselben Daten und Meinungsverschiedenheiten wurden durch Diskussion und Konsens gelöst. Wir haben die Überschneidung zwischen den eingeschlossenen systematischen Übersichten beurteilt, indem wir die Anzahl der eingeschlossenen Primärstudien und die entsprechende Anzahl der Teilnehmer quantifiziert haben. Anschließend verglichen wir die systematischen Übersichten und stellten fest, welche Primärstudien dupliziert wurden.

Die in Tabelle 1 dargestellten primären Ergebnisse wurden anhand von Risikoverhältnissen (RR) und ihrem 95 %-Konfidenzintervall (95 %-KI) als zusammenfassendem Maß bewertet. Die Immunogenität wurde anhand der Anzahl der Teilnehmer bewertet, die spezifische Serokonversionsraten (SCRs) und Seroprotektionsraten (SPRs) aufwiesen. SCRs wurden definiert als der Anteil der Teilnehmer mit einem Hämagglutinationshemm-Antikörpertiter < 1:10 vor der Impfung und ≥ 1:40 nach der Impfung (Folgetage) oder > 1:10 vor der Impfung und einem ≥ 4-fachen Anstieg des Antikörpertiters danach geimpft (Folgetage). Darüber hinaus wurden SPRs als der Anteil der Teilnehmer definiert, die bei der Nachuntersuchung eine Seroprotektion mit einem Hämagglutinationshemm-Antikörpertiter ≥ 1:40 erreichten [17, 18, 20, 21].

Die Sicherheit wurde anhand der Anzahl der Teilnehmer beurteilt, die durch die Impfstoffe verursachte und/oder unerwünschte lokale (z. B. Ereignisse an der Injektionsstelle wie Schmerzen, Rötung, Schwellung) und/oder systemische unerwünschte Ereignisse (z. B. Fieber, Reizbarkeit, Schläfrigkeit) aufwiesen. Der von jeder Studie festgelegte Nachbeobachtungszeitraum wurde berücksichtigt.

Sofern verfügbar, wurden die sekundären Endpunkte (Tabelle 1) anhand der Anzahl der Ereignisse und bewertet, und die Wirkungsmaße waren Risikoverhältnisse oder Chancenverhältnisse. Die qualitätsbereinigten Lebensjahre und verlorenen Arbeitstage wurden anhand der Mittelwertunterschiede bewertet.

Die methodische Qualität und das Risiko einer Verzerrung der eingeschlossenen Rezensionen wurden von anderen unabhängigen Gutachtern (ACSR und RLC) bewertet. Zu diesem Zweck wurden das Critical Appraisal Tool für Systematic Reviews, das randomisierte oder nicht randomisierte Studien zu Gesundheitsinterventionen umfasst (AMSTAR 2) [31], und ROBIS (Risk Of Bias In Systematic Reviews) [32] verwendet. Ursprünglich hatten wir geplant, die ROBIS-Bewertung speziell für Überprüfungen zu verwenden, die ausschließlich aus randomisierten kontrollierten Studien bestehen. Allerdings befassten sich alle in unserer Übersicht enthaltenen Rezensionen letztendlich nur mit randomisierten klinischen Studien, sodass wir ROBIS auf alle angewendet haben. Unstimmigkeiten in der Bewertung wurden durch Diskussion gelöst, um eine Einigung und einen Konsens zu erzielen. In Fällen, in denen Fragen auftraten oder Klärungsbedarf hinsichtlich relevanter Informationen für die Qualitätsbewertung in einer der Studien bestand, wurde der entsprechende Autor per E-Mail kontaktiert. Konnte keiner der Autoren kontaktiert werden oder waren die Informationen nicht mehr verfügbar, wurde das jeweilige Item abschließend in AMSTAR 2 mit „nein“ (abwesend) bzw. in der ROBIS-Bewertung mit „keine Informationen“ markiert.

Die Ergebnisse der Qualitätsbewertung und der Beurteilung des Bias-Risikos wurden anhand von Tabellen anschaulich dargestellt. Die Auswirkungen jeder Bewertung auf AMSTAR 2 wurden diskutiert, anstatt eine Gesamtbewertung zu erstellen [31]. Wir haben das Risk of Bias Visualization Tool (ROBVIS, verfügbar unter: https://www.riskofbias.info/welcome/robvis-visualization-tool) verwendet, um die Risk of Bias-Tabelle der enthaltenen Bewertungen zu erstellen.

Dieselben unabhängigen Gutachter (ACSR und RLC) extrahierten die Ergebnisse, die in den eingeschlossenen Überprüfungen untersucht wurden, und bewerteten die Qualität der Evidenz mithilfe des Grading of Recommendations, Assessment, Development, and Evaluation (GRADE)-Ansatzes. Die Bewertung wurde gemäß den GRADE-Anweisungen durchgeführt [33]. Wenn die GRADE-Bewertungen in den eingeschlossenen Studien nicht verfügbar waren, beurteilten wir die Qualität der Evidenz anhand der in den systematischen Übersichten gemeldeten Daten gemäß den Empfehlungen des Cochrane-Handbuchs [27]. Die Gutachter trafen unabhängig voneinander ihre Beurteilung und verwendeten dabei eine spezielle Checkliste, die für Überprüfungen von Interventionen entwickelt wurde [34]. Die Tabellen „Zusammenfassung der Ergebnisse“ und „Beweisprofil“ mit dem GRADE-Tool (GRADEpro). Die Checkliste [34] enthält detaillierte Fragen zur Auswertung von Metaanalysen randomisierter kontrollierter Studien als Grundlage für die GRADE-Bewertung. Die Checkliste deckt die Hauptdeterminanten für jedes der fünf GRADE-Bewertungskriterien ab: Risiko der Verzerrung, Inkonsistenz, Indirektheit, Ungenauigkeit und Publikationsverzerrung. Der Bereich „Risiko einer Verzerrung“ wurde auf der Grundlage der von den Autoren der eingeschlossenen Rezensionen vorgenommenen Bewertungen beurteilt. Alle eingeschlossenen systematischen Übersichten verwendeten das Cochrane Risk of Bias Tool (ROB Version 1.0). Bei Meinungsverschiedenheiten in der GRADE-Bewertung wurde durch Diskussion ein Konsens erzielt.

Für die Übersichts- und Evidenzprofiltabellen haben wir uns auf die primären Endpunkte konzentriert und dabei die Immunogenität als wichtigen Endpunkt und unerwünschte Ereignisse als kritischen Endpunkt mit klinischer Relevanz für Patienten betrachtet. Darüber hinaus wurden die wichtigsten Vergleiche zwischen den quadrivalenten und trivalenten Impfstoffen hinsichtlich der Immunogenität (Serokonversion und Seroprotektion) unter Berücksichtigung der Nichtübereinstimmung der B-Linien des Influenza-Impfstoffs speziell angesprochen.

Durch die Datenbanksuche wurden insgesamt 2.244 Studien identifiziert. Nach der Entfernung von Duplikaten wurden 1.159 Datensätze gesichtet. Nach Durchsicht der Titel und Abstracts wurden 1.135 Studien ausgeschlossen, so dass 24 Studien für eine weitere Volltextbewertung übrig blieben. Schließlich erfüllten 19 Studien die Einschlusskriterien nicht und wurden ausgeschlossen [19, 22, 35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49,50, 51]. Anhang Tabelle 2 enthält Einzelheiten zu den 19 ausgeschlossenen Studien.

In diese Übersicht wurden fünf systematische Übersichten [17, 18, 20, 21, 52] einbezogen (siehe Abb. 1). Die Merkmale der Reviews sind in Tabelle 2 dargestellt. Alle fünf systematischen Reviews umfassten ausschließlich randomisierte kontrollierte Studien mit insgesamt 53.896 Teilnehmern (ohne doppelte Primärstudien) und untersuchten die Ergebnisse Immunogenität und unerwünschte Ereignisse. Nur eine systematische Übersichtsarbeit [52] legte Daten zu den sekundären Endpunkten vor, insbesondere zur Anzahl der Krankenhauseinweisungen, der Anzahl der Fälle von akuter Mittelohrentzündung und der Anzahl grippeähnlicher Erkrankungen.

Studienflussdiagramm

Die fünf in dieser Übersicht enthaltenen Übersichten konzentrierten sich auf randomisierte Studien, die die allgemeine Bevölkerung, einschließlich Kinder, Jugendliche, Erwachsene und ältere Menschen, rekrutierten. Die Studien im Rahmen dieser Überprüfungen wurden in einer Vielzahl von Ländern durchgeführt, darunter Ländern mit mittlerem und hohem Einkommen.

Tabelle 2 enthält Einzelheiten zu den enthaltenen Bewertungen. Die systematischen Übersichten lieferten auch relevante Daten zur Analyse der Immunogenität für Influenza-B-Linien. Acht Vergleiche wurden für Seroprotektion und Serokonversion bei Erwachsenen durchgeführt, während vier Vergleiche für Seroprotektion und Serokonversion bei Kindern und Jugendlichen durchgeführt wurden. In den Überprüfungen wurden auch lokale und systemische unerwünschte Ereignisse bewertet. (Tabelle 2).

Insgesamt wurden 56 Primärstudien in die systematischen Reviews einbezogen. Nach der Entfernung doppelter Datensätze betrug die Gesamtzahl der Primärstudien 30. 50 % der Primärstudien wurden ausschließlich in eine Überprüfung einbezogen. Das Ausmaß der Überschneidungen der Primärstudien zwischen den einbezogenen systematischen Übersichten lag zwischen 10 und 26,7 %. Dies bedeutet, dass einige Primärstudien in zwei Reviews (26,7 %), drei Reviews (10 %) und vier Reviews (13,3 %) dupliziert wurden.

Einzelheiten zur AMSTAR 2-Bewertung finden Sie in Anhang Tabelle 3. Vier der eingeschlossenen Bewertungen wurden als kritisch niedrige Qualität eingestuft [17, 18, 20, 21] und eine Bewertung wurde als niedrige Qualität beurteilt [52]. Dies war vor allem auf das Fehlen kritischer Punkte wie dem Studienprotokoll oder fehlender Informationen zur Finanzierungsquelle der Primärstudien zurückzuführen. Darüber hinaus berichteten vier Übersichten nicht über die Liste der ausgeschlossenen Studien mit den Ausschlussgründen [17, 18, 20, 21] und keine der Übersichten berücksichtigte die Auswirkungen des Verzerrungsrisikos auf die Ergebnisse der Metaanalysen. Darüber hinaus untersuchte keine der systematischen Übersichten den Publikationsbias.

Einzelheiten zur Bewertung des Verzerrungsrisikos finden Sie in Tabelle 3. Insgesamt wurde die ROBIS-Bewertung von 4 Rezensionen als geringes Verzerrungsrisiko und 1 als hohes Risiko eingestuft [18]. Allerdings wurde bei vier Übersichten [17, 18, 20, 21] im Bereich 2 (Identifizierung und Auswahl von Studien) ein hohes Verzerrungsrisiko festgestellt.

Drei der eingeschlossenen Übersichten lieferten ausschließlich Daten zu Serokonversions- und Seroprotektionsraten von QIV im Vergleich zu TIV in der erwachsenen Bevölkerung [17, 20, 21]. In einer Übersichtsarbeit wurden Daten zu Serokonversions- und Seroprotektionsraten des QIV im Vergleich zum TIV bei Kindern und Jugendlichen vorgelegt [18]. Eine weitere Überprüfung [52] lieferte Daten für QIV im Vergleich zu TIV für alle Altersgruppen, einschließlich der Anzahl der Krankenhauseinweisungen, Fälle von akuter Mittelohrentzündung bei Kindern, grippeähnlichen Erkrankungen und unerwünschten Ereignissen, jedoch nicht die Serokonversions- und Seroprotektionsraten. Es ist erwähnenswert, dass Minozzis Rezension [52] keine Stratifizierung für die Abstammungsinkongruenz vornahm; Daher lieferten ihre Ergebnisse eine gepoolte Schätzung. Zu den anderen Endpunkten (d. h. im Labor bestätigte Fälle von Lungenentzündung, schwerer akuter Atemwegsinfektion, Mortalität, QALY und verlorenen Arbeitstagen) lagen keine Daten vor.

Hinsichtlich der Immunantwort zeigte QIV eine deutliche Überlegenheit gegenüber TIV, wenn man die Abstammungsinkongruenz der B-Abstammungslinie des Influenza-Impfstoffs berücksichtigt. Der Review von Huang [18] war der einzige, der Daten zu Serokonversions- und Seroprotektionsraten für QIV im Vergleich zu TIV bei Kindern und Jugendlichen präsentierte. Die Serokonversionsraten des QIV waren in der Bevölkerung im Alter zwischen 6 Monaten und 3 Jahren etwa fünfmal höher (RR: 4,74 – CI95 %: 2,76; 8,14) und bei Kindern und Jugendlichen (3 bis 18 Jahre) dreimal höher (RR). : 3,09 – CI95 %: 1,99; 4,78) im Vergleich zu TIV in einer Mismatch-Saison (Anhang Tabelle 4).

Der QIV galt auch hinsichtlich der Serokonversions- und Seroprotektionsraten als dem TIV überlegen, wenn man die Nichtübereinstimmung der B-Linien des Influenza-Impfstoffs bei Erwachsenen (> 18 Jahre bzw. < 65 Jahre) berücksichtigte, wobei die relativen Risiken zwischen 1,78 und 2,20 bzw. 1,12 und 1,34 lagen ( Anhang Tabelle 4).

Eine Überprüfung [18] enthielt Daten zu den Serokonversions- und Seroprotektionsraten des QIV im Vergleich zum TIV in der Population von Kindern im Alter zwischen 6 Monaten und 3 Jahren. Aufgrund des Fehlens primärer Studien zur Bewertung des TIV mit der B/Victoria-Linie zeigten die für diese Population verfügbaren Daten einen Vergleich zwischen dem QIV und dem TIV einschließlich der B/Yamagata-Linie. Die Serokonversionsrate zur Linie B/Victoria wurde im QIV im Vergleich zum TIV einschließlich B/Yamagata als überlegen erachtet. Die Seroprotektionsrate für die B/Victoria-Linie war für das QIV im Vergleich zum TIV einschließlich B/Yamagata ebenfalls deutlich höher.

Betrachtet man das Szenario mit Abstammungsübereinstimmung zwischen QIV und TIV, wurden in vier Übersichten [17, 18, 20, 21] in Saisons ohne Nichtübereinstimmung keine signifikanten Unterschiede in den Serokonversionsraten zwischen QIV und TIV festgestellt. Bezüglich der B/Victoria- und B/Yamagata-Linien wies das QIV ebenfalls keine signifikanten Unterschiede zum TIV auf.

Die gepoolte Schätzung von Minozzi und Kollegen [52] zeigte, dass sowohl QIV als auch TIV zu einer Verringerung der Inzidenz laborbestätigter Influenza in allen Altersgruppen führten. Darüber hinaus gab es bei allen interessierenden Endpunkten (z. B. Krankenhausaufenthalte, grippeähnliche Erkrankungen) keine signifikanten Unterschiede zwischen QIV und TIV. Einzelheiten zu den Vergleichen finden Sie in Anhang Tabelle 5.

Daten zu unerwünschten Ereignissen sind in Tabelle 4, Anhang Tabelle 4 und Anhang Tabelle 5 aufgeführt. Insgesamt zeigten unsere Ergebnisse, dass die Sicherheit von QIV im Vergleich zu TIV als ähnlich angesehen wurde. Es gab keine Unterschiede zwischen QIV und TIV hinsichtlich des Auftretens schwerwiegender oder systemischer unerwünschter Ereignisse in allen Altersgruppen.

Wie in Anhang Tabelle 4 detailliert beschrieben, zeigte das QIV jedoch ein höheres Auftreten von Schmerzen an der Injektionsstelle bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 Monaten bis 18 Jahren (RR: 1,09 – CI95 %: 1,02; 1,17) [18] und bei Erwachsenen Bevölkerung (> 18 Jahre) (RR: 1,23; CI95 %: 1,05; 1,44) [17]. Minozzi [52] betonte, dass Grippeimpfungen bei älteren Menschen weniger gut vertragen würden als bei Erwachsenen und Kindern. Darüber hinaus zeigten ihre spezifischen Ergebnisse für inaktivierte Impfstoffe (Anhang Tabelle 5), dass das QIV im Vergleich zum TIV etwas häufiger systemische und lokale unerwünschte Ereignisse aufwies, obwohl keine signifikanten Unterschiede festgestellt wurden (OR 1,13 – CI95 %: 0,97; 1,32 und OR 1,28 – CI95 %: 0,91 bzw. 1,81). Moa und Kollegen schlossen nur zwei Studien mit älteren Personen ein; Allerdings waren ihre Schlussfolgerungen begrenzt, da sie nicht in der Lage waren, die Daten älterer Teilnehmer zusammenzufassen.

Die Zusammenfassung der Ergebnisse ist in Tabelle 4 dargestellt. Eine der systematischen Übersichten [52] wurde nicht in die GRADE-Bewertung einbezogen, da die Autoren eine Netzwerk-Metaanalyse durchführten, die aus direkten und indirekten Vergleichen zwischen Influenza-Impfstrategien bestand. Die Sicherheit der Evidenz, die durch die Daten aus vier systematischen Überprüfungen [17, 18, 20, 21] bereitgestellt wurde, wurde größtenteils als mäßige Qualität eingestuft, wobei einige Vergleiche als minderwertig beurteilt wurden. Einzelheiten zum Evidenzprofil sind in Anhang Tabelle 4 aufgeführt.

Ziel unserer Studie war es, die Erkenntnisse aus systematischen Übersichtsarbeiten zusammenzufassen, die die Immunogenität und Sicherheit des inaktivierten quadrivalenten Impfstoffs im Vergleich zum trivalenten Impfstoff untersuchten. Unsere Ergebnisse zeigten, dass die Seroprotektions- und Serokonversionsraten für QIV denen von TIV in allen Altersgruppen überlegen waren, wenn eine Nichtübereinstimmung der B-Linie des Impfstoffs vorlag. Darüber hinaus wurden die Sicherheitsprofile von QIV und TIV als ähnlich eingestuft, ohne dass schwerwiegende oder systemische unerwünschte Ereignisse gemeldet wurden. Es ist jedoch wichtig zu beachten, dass die Schmerzen an der Injektionsstelle im QIV deutlich größer waren. Insgesamt wird erwartet, dass QIV den Schutz verbessert und die durch Nichtübereinstimmung der B-Linien verursachte Krankheitslast in allen Altersgruppen verringert [53, 54]. Diese Perspektive ist besonders interessant angesichts der geografischen Unterschiede in der Dauer der saisonalen Influenza-Aktivität und des häufigen Auftretens der gleichzeitigen Zirkulation zweier Influenza-B-Linien [55, 56].

Während es zwischen QIV und TIV keine signifikanten Unterschiede im Auftreten lokaler oder systemischer unerwünschter Ereignisse gab, berichteten die einbezogenen systematischen Übersichten über einige unerwünschte Ereignisse. Bei Erwachsenen waren die wichtigsten lokalen Nebenwirkungen Rötungen, Schwellungen und Schmerzen an der Injektionsstelle. Zu den systemischen Ereignissen gehörten Müdigkeit, Kopfschmerzen, Myalgie und Fieber [21]. Bei Kindern waren die häufigsten Nebenwirkungen Durchfall, Nasopharyngitis, Husten und oropharyngeale Schmerzen. QIV war im Vergleich zu TIV mit einem höheren Auftreten von Schmerzen an der Injektionsstelle verbunden, was möglicherweise auf die höhere Konzentration von QIV (60 mg) im Vergleich zu TIV (45 mg) zurückzuführen ist [57].

Die Bewertung der Qualität und des Bias-Risikos ergab eine insgesamt niedrige Qualität der einbezogenen systematischen Übersichten. Dies war auf das Fehlen einer Protokollregistrierung, das Fehlen einer Liste ausgeschlossener Studien nach der Lektüre des Volltextes, unzureichende Informationen zu Finanzierung/Sponsoren und nicht umfassende Suchstrategien zurückzuführen. Während drei Studien als risikoarm eingestuft wurden [17, 20, 21], hatten alle einbezogenen systematischen Übersichten Probleme im Zusammenhang mit der Identifizierung und Auswahl von Studien in der ROBIS-Bewertung. Die Qualitätsbewertungen gaben Anlass zu Bedenken hinsichtlich einer Selektionsverzerrung, was darauf hindeutet, dass wichtige Studien möglicherweise aus den systematischen Übersichten ausgeschlossen wurden [58]. Daher sollte die Möglichkeit einer Verzerrung der Ergebnisauswahl aufgrund der fehlenden Protokollregistrierung und des Mangels an Informationen über die Liste der ausgeschlossenen Studien beim Lesen des Volltexts in Betracht gezogen werden [59]. Die Evidenzsicherheit (GRADE-Bewertung) reichte von niedrig bis moderat, hauptsächlich aufgrund des Verdachts auf Publikationsbias und Inkonsistenzproblemen aufgrund hoher Heterogenität. Dies ist von Bedeutung, da frühere Studien gezeigt haben, dass Publikations- und Auswahlverzerrungen die Ressourcenallokation und politische Entscheidungen beeinflussen und möglicherweise zu einer Überschätzung der Effektgrößen führen können [58,59,60,61,62].

Aus praktischer Sicht deuten die Erkenntnisse mit geringer bis mäßiger Sicherheit darauf hin, dass QIV bei Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen bei einer Nichtübereinstimmung der B-Linie des Impfstoffs der TIV überlegen ist, was etwa 21 Tage nach der Impfung zu höheren Serokonversions- und Seroprotektionsraten führt. Obwohl nur wenige randomisierte Studien mit älteren Personen (> 60 Jahre) in zwei Übersichten einbezogen wurden [17, 52], wird erwartet, dass QIV auch in dieser Population eine bessere Immunogenitätsreaktion hervorrufen würde. Allerdings ist Vorsicht geboten und es sind weitere hochwertige Studien mit älteren Personen erforderlich. Die Beweise deuten auch darauf hin, dass bei QIV und TIV ein ähnliches Auftreten von angeforderten und unaufgeforderten systemischen unerwünschten Ereignissen auftritt, wobei keine Berichte über schwerwiegende unerwünschte Ereignisse vorliegen. Etwa 7 Tage nach der QIV-Impfung kann es jedoch bei Personen zu stärkeren Schmerzen an der Injektionsstelle kommen.

Wir stellten auch fest, dass die Überprüfungen den Einfluss der Herstellungsmethode (Split oder Subunit) auf ihre Ergebnisse nicht berücksichtigten, obwohl 77 % der Primärstudien einen Split-Impfstoff verwendeten, 13 % Subunit-Impfstoffe verwendeten und 10 % der Studien keine Angaben machten die Art des Impfstoffs. Dies ist bemerkenswert, da die Herstellungsmethode die Wirkung und Immunogenität beeinflussen kann [63,64,65,66,67,68,69]. Beispielsweise weisen Subunit-Influenza-Impfstoffe bestimmte Nachteile auf, wie z. B. eine relativ geringe Immunogenität, höhere erforderliche Impfdosen und höhere Herstellungskosten [70]. Andererseits gelten Split-Influenza-Impfstoffe als sicherer für eine wirksame Immunisierung gegen Influenza [66]. Daher sollten zukünftige Studien eine detaillierte Beschreibung der Art des untersuchten Impfstoffs berücksichtigen, einschließlich der Verwendung von Adjuvantien oder hoher Dosen. Darüber hinaus ist eine Subgruppenanalyse erforderlich, um zu untersuchen, ob die Herstellungsmethode die Wirksamkeit und das Auftreten lokaler und systemischer unerwünschter Ereignisse in allen Altersgruppen beeinflusst.

Bei dieser Übersicht wurde versucht, Verzerrungen zu minimieren, indem mindestens zwei Übersichtsautoren die Studien unabhängig voneinander auf Einschluss beurteilten und die Datenextraktion durchführten. Darüber hinaus führten zwei unabhängige Gutachter Qualitätsbewertungen mit AMSTAR 2, ROBIS und GRADE durch. Darüber hinaus haben wir eine umfassende Suchstrategie implementiert, die wichtige Datenbanken ohne Sprach- oder Datumsbeschränkungen umfasste.

Ein Aspekt, der bei den Ergebnissen dieser Übersicht berücksichtigt werden muss, ist das mögliche Vorliegen eines Selektionsbias in vier der fünf eingeschlossenen Studien. Diese Verzerrung ergibt sich aus dem Fehlen eines registrierten Protokolls und dem hohen Risiko einer Verzerrung, die mit der verwendeten Suchstrategie verbunden ist. Dieser Aspekt hat möglicherweise unsere Zusammenfassung der Immunogenität und Sicherheit des QIV eingeschränkt. Es ist jedoch unwahrscheinlich, dass sich die Schätzungen und die Richtung des Effekts wesentlich ändern würden, auch wenn wichtige Primärstudien in den systematischen Übersichten möglicherweise weggelassen wurden. Eine weitere Einschränkung betrifft unsere Schlussfolgerungen zur klinischen Wirksamkeit der Impfung, insbesondere zur Fähigkeit, Infektionen zu verhindern [71]. Obwohl wir geplant hatten, Ergebnisse im Zusammenhang mit der klinischen Wirksamkeit (z. B. Krankenhausaufenthalt, Mortalität) einzubeziehen, konnten wir diese Daten nicht zusammenfassen. Es ist erwähnenswert, dass es eine Herausforderung darstellt, die Immunogenität auf die Krankheitslast zu übertragen, da die Immunantworten nach der Impfung nicht immer genau den tatsächlichen Schutz gegen eine Krankheit vorhersagen [72].

Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass QIV im Vergleich zu TIV in allen untersuchten Altersgruppen eine überlegene Immunogenitätsreaktion hervorruft, insbesondere bei Vorliegen einer Abstammungsinkongruenz. Die Sicherheit von QIV ist ähnlich wie bei TIV, es liegen keine Berichte über schwerwiegende oder systemische unerwünschte Ereignisse vor. Allerdings kommt es bei QIV häufiger zu Schmerzen an der Injektionsstelle. Aufgrund des hohen Risikos einer Verzerrung im Auswahlprozess und der fehlenden Protokollregistrierung raten wir zur Vorsicht. In dieser Übersicht wird empfohlen, dass Forscher klarere Informationen zur Identifizierung und Auswahl von Studien sowie zur prospektiven Protokollregistrierung bereitstellen.

Alle relevanten Daten sind im Papier und seinen unterstützenden Informationsdateien enthalten.

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Die Autoren danken Herrn Francisco Rafael Amorim dos Santos, dem Bibliothekar am Campus UnB Ceilândia, für die Validierung der Suchstrategie.

Diese Studie wurde teilweise vom brasilianischen Gesundheitsministerium unterstützt (Programa de Apoio ao Desenvolvimento Institucional do Sistema Único de Saúde – PROADI-SUS/Programm zur Unterstützung der institutionellen Entwicklung des brasilianischen Gesundheitssystems – SUS). Der Fördergeber spielt keine Rolle bei der Konzeption und Durchführung der Studie sowie bei der Datenanalyse und Präsentation der Ergebnisse.

Zentrum für Evidenz und Bewertung von Gesundheitstechnologien (NETecS), Universität Brasília (UnB), Campus UnB Ceilândia, Centro Metropolitano, Ceilândia Sul, CEP: 72220-275, Brasília/DF, Brasilien

Rodrigo Luiz Carregaro

Universität Campinas (UNICAMP), Clinical Hospital Unity, Campinas, Brasilien

Alessandra NCP Roscani

Fakultät für Zahnmedizin, Universität Campinas (UNICAMP), Piracicaba, Brasilien

Augusto Cesar Sousa Raimundo

Institut für Gesundheitsstrategiemanagement des Bundesdistrikts, Gesundheitsministerium des Bundesdistrikts (SES/DF), Brasília, Brasilien

Larissa Ferreira

Butanta-Institut, São Paulo, Brasilien

Maria da Graça Salomão

Health Technology Assessment Unit, MBA in Health Technology Assessment, Oswaldo Cruz German Hospital (HAOC), São Paulo, Brasilien

Rodrigo Luiz Carregaro, Alessandra NCP Roscani, Augusto Cesar Sousa Raimundo, Larissa Ferreira, Livia Fernandes Probst und Juliana Yukari K. Viscondi

Hospital de Base, Gesundheitsministerium des Bundesdistrikts, Brasília, Brasilien

Tazio Vanni

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RLC, AR, ACR, LF: Methodik, Datenkuration, formale Analyse, Schreiben – Originalentwurf, Visualisierung. LFP, JYV: Untersuchung, Überwachung, Schreiben – Überprüfung und Bearbeitung. MGS, TV: Visualisierung, Überprüfung und Bearbeitung. Alle Autoren haben das endgültige Manuskript gelesen und genehmigt.

Korrespondenz mit Rodrigo Luiz Carregaro.

Unzutreffend.

Unzutreffend.

Maria da Graça Salomão ist Forscherin am Instituto Butanta. Der Autor gibt an, dass das Instituto Butanta keine Rolle bei der Konzeption und Durchführung der Studie oder bei der Datenanalyse und Präsentation der Ergebnisse spielt. Alle anderen Autoren erklären, dass sie keine konkurrierenden Interessen haben.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Carregaro, RL, Roscani, ANCP, Raimundo, ACS et al. Immunogenität und Sicherheit des inaktivierten quadrivalenten Influenza-Impfstoffs im Vergleich zum trivalenten Impfstoff gegen Influenza-Infektionen: ein Überblick über systematische Übersichten. BMC Infect Dis 23, 563 (2023). https://doi.org/10.1186/s12879-023-08541-0

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Eingegangen: 19. April 2023

Angenommen: 16. August 2023

Veröffentlicht: 29. August 2023

DOI: https://doi.org/10.1186/s12879-023-08541-0

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